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則結(jié)合熒光標(biāo)記與細(xì)胞分選技術(shù)，
楊亮
4小時(shí)前
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2025-08-04 18:01:14
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編者按：在藥物研發(fā)的探索旅程中，科學(xué)家們不斷尋找突破“不可成藥”靶點(diǎn)的全新方式。分子膠作為一種新興的藥物治療模式，通過促使兩種蛋白特異性結(jié)合而發(fā)揮作用，為攻克眾多傳統(tǒng)手段難以觸及的致病蛋白提供了新的策略。然而，要真正找到能夠發(fā)揮藥效的分子膠并非易事。這一過程不僅需要對(duì)蛋白間復(fù)雜而微妙的相互作用進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，還必須借助大規(guī)模的系統(tǒng)性篩選手段，才能從眾多化合物中篩選出具有潛力的候選分子。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，藥明康德依托其一體化藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，融合了DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）、親和篩選質(zhì)譜（ASMS）以及高通量篩選（HTS）等多項(xiàng)前沿技術(shù)，為全球合作伙伴提供高效、系統(tǒng)的解決方案，攜手加速將分子膠從科研構(gòu)想到臨床現(xiàn)實(shí)的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。
分子膠：藥物發(fā)現(xiàn)的新前沿
分子膠通常為分子量低于500Da的單價(jià)小分子，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具備良好的藥物開發(fā)潛力。它們能夠通過促進(jìn)或穩(wěn)定蛋白–蛋白相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的降解，亦或是信號(hào)通路的抑制和激活，從而在癌癥、糖尿病、心血管疾病及視力障礙等領(lǐng)域打開治療新局面。沙利度胺（thalidomide）與來那度胺（lenalidomide）便是此類機(jī)制在臨床中的成功代表。
盡管前景廣闊，分子膠的發(fā)現(xiàn)仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的科研任務(wù)。其功能依賴于在復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中誘導(dǎo)蛋白間精準(zhǔn)的相互作用，而這一過程通常難以預(yù)測(cè)。即便是輕微的化學(xué)修飾，也可能顯著改變其活性。因此，若要充分釋放分子膠的治療潛力，必須依賴大規(guī)模、系統(tǒng)化的篩選方法與前沿研究策略。
智能化化合物庫(kù)設(shè)計(jì)：雙重策略拓寬發(fā)現(xiàn)空間
在分子膠藥物研發(fā)的早期階段，在無偏倚藥物篩選時(shí)的低命中率始終是一項(xiàng)亟待突破的挑戰(zhàn)。為助力合作伙伴有效應(yīng)對(duì)這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進(jìn)”的策略，構(gòu)建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫(kù)體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）大范圍探索新靶點(diǎn)；另一方面，借助聚焦化合物庫(kù)精細(xì)化研究已知蛋白體系，提升發(fā)現(xiàn)效率。
在廣度探索方面，藥明康德構(gòu)建的多樣化DEL庫(kù)現(xiàn)已匯集超過500億種結(jié)構(gòu)各異的小分子，每一個(gè)化合物都帶有獨(dú)特的DNA條形碼，便于快速識(shí)別。這些分子骨架多基于已上市藥物或臨床候選分子，涵蓋數(shù)千種具有潛在活性的結(jié)構(gòu)母體，構(gòu)成了一個(gè)化學(xué)多樣性極高、設(shè)計(jì)精良的化學(xué)空間，尤其適用于靶點(diǎn)尚未明確、或缺乏先例的分子膠研究。
在對(duì)已知分子膠系統(tǒng)的深入探索中，聚焦化合物庫(kù)則充分利用現(xiàn)有分子膠結(jié)構(gòu)知識(shí)進(jìn)行靶向設(shè)計(jì)。例如，針對(duì)E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）化合物庫(kù)便是典型案例。通過對(duì)該蛋白互作區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)性化學(xué)修飾，藥明康德構(gòu)建了約600萬個(gè)精煉化合物，專注于基于CRBN的分子膠發(fā)現(xiàn)，有效提升了命中高親和力、高特異性分子膠的概率，顯著增強(qiáng)了對(duì)已有構(gòu)效信息靶點(diǎn)的篩選效率。通過這套雙重策略，藥明康德不僅拓寬了分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)空間，也為合作伙伴在“未知”與“已知”之間搭建起一座通往臨床應(yīng)用的高效橋梁。
篩選策略：雙路徑提升命中率
在協(xié)助客戶推進(jìn)分子膠藥物篩選方面，藥明康德針對(duì)不同形式的DEL庫(kù)建立了兩套成熟的篩選流程。針對(duì)液相DEL，采用下拉實(shí)驗(yàn)（pull-downassay），對(duì)比單蛋白與雙蛋白條件下的化合物富集的差異，以篩選出能促使兩種蛋白結(jié)合的潛在分子膠；而針對(duì)固相載體DEL，則結(jié)合熒光標(biāo)記與細(xì)胞分選技術(shù)，通過可視化篩選找出可同時(shí)結(jié)合兩種蛋白的微珠，隨后進(jìn)行DNA標(biāo)簽測(cè)序，明確化合物結(jié)構(gòu)。這兩種篩選路徑相輔相成、各展所長(zhǎng)，一方面拓寬了篩選維度，另一方面也顯著提高了高親和力配體的命中率，加快了分子膠早期研發(fā)節(jié)奏。
▲藥明康德分子膠發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（圖片來源：參考資料[1]）
多維技術(shù)集成：突破DEL篩選邊界
在分子膠藥物的早期發(fā)現(xiàn)過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫(kù)進(jìn)行篩選，還不斷引入并整合多種先進(jìn)技術(shù)，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)能力。其中，親和篩選質(zhì)譜（ASMS）提供無標(biāo)記篩選手段。藥明康德構(gòu)建了一個(gè)涵蓋超過37萬個(gè)小分子的廣譜化合物庫(kù)，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質(zhì)譜信號(hào)差異，精準(zhǔn)識(shí)別出能夠促進(jìn)蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，從而識(shí)別出潛在促互作的小分子。
與此同時(shí)，公司還部署高通量篩選（HTS）技術(shù)。在“一孔一化合物”的自動(dòng)化運(yùn)行模式下，結(jié)合蛋白結(jié)合能力或降解能力等功能性實(shí)驗(yàn)，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準(zhǔn)確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺(tái)深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點(diǎn)進(jìn)入分子膠研究視野，進(jìn)一步拓寬了分子膠在多類靶點(diǎn)上的研發(fā)空間。
依托一體化平臺(tái)與多維篩選技術(shù)，藥明康德已構(gòu)建起覆蓋分子膠藥物發(fā)現(xiàn)全周期的綜合解決方案，助力合作伙伴加速?gòu)目茖W(xué)突破邁向臨床轉(zhuǎn)化。始終秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，這一體系不僅推動(dòng)科學(xué)向臨床轉(zhuǎn)化邁進(jìn)，也為更多患者帶來切實(shí)可及的新希望。
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