錢正文

“目前所知，嬰兒出生時有一千多萬個神經(jīng)元，這與銀河系中星體的總數(shù)相當(dāng)——當(dāng)人類觀察世界極小和極大的兩個極端時，均需要超級強大的觀測設(shè)備。正如探測高能宇宙線起源和高能天體活動時需要高水準的觀測臺，探索生命奧秘、推動新藥源頭創(chuàng)新，同樣需要高精尖的成像設(shè)備，作為‘生命觀象臺’。”

北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博雅特聘教授、國家生物醫(yī)學(xué)成像科學(xué)中心副主任陳良怡常以此比喻來闡釋生物醫(yī)學(xué)成像儀器對生命科學(xué)研究的核心價值。

長期以來，重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)關(guān)乎國家“搶占科技創(chuàng)新的戰(zhàn)略制高點”，也承擔(dān)著為科學(xué)前沿的革命性突破提供“綜合性極限研究手段”的任務(wù)。多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施正是這樣一項重大科技基礎(chǔ)設(shè)施。

作為《國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)“十三五”規(guī)劃》中十大優(yōu)先布局建設(shè)項目之一，多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施是我國科學(xué)家在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域首先倡導(dǎo)建設(shè)的大科學(xué)設(shè)施，也是目前世界上唯一一個跨越了宏觀、介觀、微觀等十個時間和空間尺度的成像設(shè)施。該項目總投資為17.17億元，坐落于北京懷柔科學(xué)城，建設(shè)用地100畝，歷時十二年，在今年3月正式通過國家驗收。

第一財經(jīng)了解到，近期該設(shè)施進入試運行階段，以開放、流動、擇優(yōu)的機制面向全國開放共享。

陳良怡深度參與“多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施”的籌備與建設(shè)。在多年與政府官員、國內(nèi)外科研人員、臨床醫(yī)生以及社會公眾溝通時，他發(fā)現(xiàn)有兩個問題始終備受關(guān)注：做疾病基礎(chǔ)研究，搞藥物研發(fā)，現(xiàn)有的實驗室儀器裝置已經(jīng)非常豐富，為什么還要將不同模態(tài)、不同尺度的成像設(shè)備組合在一起？這項大科學(xué)設(shè)施，能在多大程度上解決我國高端科研儀器“卡脖子”困局？

“邊建設(shè)、邊應(yīng)用、邊創(chuàng)新、邊轉(zhuǎn)化。”在近日接受第一財經(jīng)專訪時，陳良怡如是總結(jié)稱。

隨著這一“國之重器”建成，陳良怡對上述兩個“靈魂拷問”有了更篤定的答案。“這個大科學(xué)設(shè)施不僅可以發(fā)起和支撐國家級的大科學(xué)計劃、提升基礎(chǔ)研究以及臨床研究效率，更將推動生命科學(xué)從還原論向整體論的研究范式轉(zhuǎn)變，并將培養(yǎng)出一大批新興領(lǐng)域人才。在應(yīng)用成像手段解決重要生物醫(yī)學(xué)問題的同時，促進底層技術(shù)進步，實現(xiàn)高端生命科學(xué)成像設(shè)備的國產(chǎn)替代突破。”陳良怡說。

催化復(fù)雜疾病研究范式轉(zhuǎn)變

“為我國生物醫(yī)學(xué)研究提供先進的、全方位的觀測手段。”這是國家發(fā)改委在《關(guān)于印發(fā)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)“十三五”規(guī)劃的通知》中對多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施提出的建設(shè)目標。

根據(jù)陳良怡介紹，該成像設(shè)施核心裝置有四：以亞納米分辨光電融合技術(shù)為代表的多模態(tài)高分辨分子成像裝置、以毫秒分辨顯納成像為代表的多模態(tài)活體細胞成像裝置、以超高場磁共振成像為代表的多模態(tài)醫(yī)學(xué)成像裝置和全尺度圖像整合系統(tǒng)。

陳良怡表示，多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施實現(xiàn)了對生命體從分子到器官的結(jié)構(gòu)與功能進行跨尺度觀測與精確測量，并且這一測量是動態(tài)的、可視化的，可以有效解決下面三個制約問題：

其一，近年來多種組學(xué)技術(shù)推動了生物信息學(xué)發(fā)展，但生命科學(xué)的研究對象通常仍是“試管中死的分子、細胞”，這些靜態(tài)信息難以復(fù)現(xiàn)生命體真實活動過程；

其二，生命體在不同時空尺度上的分子信息再疊加轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等分子信息，每個維度上均包括至少幾萬種不同的分子，如何對實時捕捉所有分子的信息，從而了解到其如何相互作用影響細胞的過程，進而改變整個生命體的命運，長期以來缺少全景式數(shù)字呈現(xiàn)和跨空間尺度研究的測量手段，

其三，復(fù)雜疾病發(fā)病機制的研究時，科研人員無法提前預(yù)判疾病的發(fā)病機制出現(xiàn)在基因、分子、細胞還是器官內(nèi)不同細胞相互作用的水平上。

多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施俯瞰圖（采訪對象供圖）

在陳良怡看來，現(xiàn)階段，對于遺傳罕見病以及糖尿病、自閉癥、腫瘤、阿爾茨海默病等諸多復(fù)雜疾病，很多發(fā)病機制尚不清楚、治療藥物靶點不明確背后，是因為在生命過程的全面、跨尺度解析方面存在巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，還無法理清疾病發(fā)生的關(guān)鍵時空尺度。

以糖尿病研究為例，陳良怡表示，“胰島素兩相分泌”現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)70年多年來，國內(nèi)外研究者始終通過對單基因、單細胞研究來找尋胰島素分泌調(diào)控的基本機制。但2型糖尿病是多因素誘發(fā)的復(fù)雜疾病，很難找出單個基因作為2型糖尿病第一相分泌缺失的“罪魁禍首”。

胰島素兩相分泌是指當(dāng)血糖急劇上升時可以刺激胰島素快速短暫的第一相分泌和緩慢持續(xù)的第二相分泌。胰島功能障礙導(dǎo)致的胰島素分泌異常是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心驅(qū)動因素。例如，儲存胰島素的β細胞中，每個β細胞有1萬個胰島素囊泡，傳統(tǒng)理論認為兩相分泌是由β細胞中不同囊泡庫決定。

近年來陳良怡團隊通過設(shè)施中研發(fā)的高時空分辨率成像技術(shù)，同時觀察囊泡-細胞-胰島組織三個空間尺度，最終揭示：大約40%的胰島β細胞貢獻了整個胰島80%的分泌事件，這些穩(wěn)定存在的功能性β細胞通過與胰島中其他細胞之間的相互作用，超越其基本組成單位，以“集體行為”涌現(xiàn)出兩相分泌特征，而非傳統(tǒng)理論認為的兩相分泌是由β細胞中不同囊泡庫所決定。

“這個研究實例有力地證明了很多復(fù)雜疾病生理和病理關(guān)鍵機制研究，無法僅靠細胞水平上、分子水平上的實驗完全闡明。”陳良怡認為，發(fā)展不同尺度上的高分辨率功能成像方法尤為關(guān)鍵、有效，例如利用活細胞超高分辨率成像和在體高分辨率成像技術(shù)等在佩梅病等罕見病、藥物成癮的大腦神經(jīng)機制等領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得突破進展。

隨著這些高時空分辨率成像方法和設(shè)備的多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施將供全國科研人員使用，陳良怡希望能夠推動更多“從尺度交叉中找答案”的研究。

在他看來，這種跨尺度整合可以推動生命科學(xué)研究范式的深層變革：從過去單一尺度的分子還原論、定性研究，轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅鼐植亢驼w關(guān)系以及定量研究。這些技術(shù)和研究的進步，也正是對第一個“靈魂之問”的回應(yīng)，整合不同設(shè)備，為了讓科研人員真正“看懂”跨尺度的生命復(fù)雜系統(tǒng)。

破局國產(chǎn)高端科研儀器“研發(fā)難”“轉(zhuǎn)化難”

如果俯瞰這個占地100畝的設(shè)施建筑群，不難發(fā)現(xiàn)整個建筑群像一個“細胞”，主樓是“細胞核”，屋頂天窗設(shè)計成“眼睛”形狀。

這只“眼睛”最核心的“瞳孔”之一，便是僅重2.2克的微型化雙光子顯微鏡。“傳統(tǒng)雙光子顯微鏡重達幾百公斤，只能觀察麻醉或固定的動物（死的或不能動的）。輕至2.2克意味著可以讓小鼠‘戴著跑’，實時看清活體大腦活動。”陳良怡說，該顯微鏡核心技術(shù)正是由程和平院士與他的團隊完成的攻關(guān)突破。

頭戴微型化雙光子顯微鏡的小鼠（采訪對象供圖）

建設(shè)多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施，既能促進生物醫(yī)學(xué)研究取得革命性突破，也是為了我國生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)和國產(chǎn)高端醫(yī)學(xué)儀器研發(fā)可以取得集成性的突破。

“40％原創(chuàng)、30%定制、30%購買。”陳良怡介紹，這是設(shè)施規(guī)劃之初提出的設(shè)備建設(shè)目標。其中，“40％原創(chuàng)”原本是“拔高”的目標，但最終得以成功實現(xiàn)。

其中，北京大學(xué)在項目建設(shè)期間，相關(guān)參與團隊成功研發(fā)微型化雙光子顯微鏡、超靈敏活細胞超分辨率顯微鏡、超聲超分辨、多通道無線通訊穿戴式腦磁圖、基于量子相干控制的受激拉曼散射成像等多項世界領(lǐng)先的技術(shù)以及儀器。中國科學(xué)院生物物理所也研制出冷凍光電關(guān)聯(lián)顯微鏡、納米分辨率單分子定位顯微鏡等獨特的儀器，而這些自主知識產(chǎn)權(quán)儀器的關(guān)鍵核心部件也都實現(xiàn)了國產(chǎn)替代。

科學(xué)家們不僅研發(fā)了原創(chuàng)技術(shù)和原型機，而且在創(chuàng)新攻關(guān)的同時，也將部分適宜性技術(shù)進行商業(yè)化產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的嘗試，從而推動高端科研儀器的國產(chǎn)替代。

“高端儀器研發(fā)難、轉(zhuǎn)化難，是長期困擾我國的問題。”陳良怡坦言，由于高端科研儀器的市場需求容量有限，投資人對產(chǎn)品市場的規(guī)模顧慮，曾讓技術(shù)孵化舉步維艱。

據(jù)陳良怡介紹，在他主導(dǎo)的超靈敏活細胞超分辨率顯微鏡產(chǎn)品化之初，就因“市場前景不明”遭遇融資困境。直到國外科學(xué)家利用超分辨顯微鏡成功篩選出了一款新藥，對標案例出現(xiàn)后，融資困境才逐漸得以解決。“如今，根據(jù)我們核心技術(shù)轉(zhuǎn)化的這家高端科研儀器研發(fā)公司估值已達到8億元。”陳良怡說。

商業(yè)化國產(chǎn)高端顯微鏡銷售到約翰霍普金斯大學(xué)（采訪對象供圖）

陳良怡表示，國產(chǎn)高端科研儀器長期發(fā)展困難背后，有技術(shù)短板問題，也有應(yīng)用市場未被完全激活的問題。近年來，隨著我國新藥研發(fā)和疾病研究的加速，高端成像儀器在藥物篩選、藥物作用機制研究、新藥上市后臨床研究等方面的應(yīng)用市場不斷拓展，市場活力被不斷激發(fā)。

“需求倒逼技術(shù)攻關(guān)，設(shè)施則成為技術(shù)轉(zhuǎn)化的‘加速器’。”陳良怡說。

“未來將圍繞腦科學(xué)、腫瘤診療等國家戰(zhàn)略方向開展攻關(guān)”

陳良怡認為，多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施的建成標志著我國在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的跨越。

他提到，長期以來，盡管國家層面已經(jīng)對以重大生命科學(xué)問題驅(qū)動的科研作出專項部署，但這些重大專項、重大研發(fā)計劃申報門檻較高，且難以覆蓋到所有研究領(lǐng)域以及不同學(xué)科團隊和不同研究路徑。多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施作為國家戰(zhàn)略科技設(shè)施，有效提供了一個“支持以問題驅(qū)動的集成創(chuàng)新”的平臺。

與此同時，在陳良怡看來，這座“生命觀象臺”的價值，不僅在于儀器本身，更在于構(gòu)建了一個跨學(xué)科創(chuàng)新生態(tài)——多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施的建設(shè)經(jīng)歷，讓“跨學(xué)科人才團隊”這一籠統(tǒng)的概念具象化。

他舉例說，在高端生命科學(xué)儀器研發(fā)中，需要匯集在成像理論和技術(shù)、探針和染料研發(fā)、成像與組學(xué)結(jié)合、人工智能輔助的多維度數(shù)據(jù)整合和分析、物理和定量生物學(xué)建模以及有創(chuàng)新意識的基礎(chǔ)生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家。這些人才聚焦并專精于某項技術(shù)又通過主動合作來拓展認知邊界。

截至目前，該設(shè)施已吸引并開展29項數(shù)字生命重大項目研究，未來將圍繞腦科學(xué)、腫瘤診療等國家戰(zhàn)略方向開展系統(tǒng)性攻關(guān)。

“我們希望5年內(nèi)發(fā)起一項國家級的大科學(xué)計劃，支撐兩項國家級的大科學(xué)計劃。”陳良怡透露。

而從更長周期來看，陳良怡說，在未來五到十年內(nèi)，希望該大科學(xué)設(shè)施可以在成像理論、技術(shù)或者探針領(lǐng)域，產(chǎn)生一項世界性的獨創(chuàng)成果；孵化20家左右的高科技初創(chuàng)企業(yè)，培育1~2家獨角獸企業(yè)。在未來十到十五年，該大科學(xué)設(shè)施可以成為全球前三的生物醫(yī)學(xué)成像中心，與此同時，基于該設(shè)施提出原創(chuàng)的、結(jié)合生物醫(yī)學(xué)成像以及其他技術(shù)的研究新范式，并得到國際上的認同和跟隨，此外，實現(xiàn)1~2類國產(chǎn)生物醫(yī)學(xué)成像產(chǎn)品在國際市場上占據(jù)顯著份額。

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