文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
腫瘤之后，慢病領域的大額BD交易也在慢慢出現(xiàn)。
本周，恒瑞醫(yī)藥宣布以5億美元首付款、120億美元里程碑的價格，將旗下PDE3/4抑制劑HRS-9821的海外權益以及11個創(chuàng)新項目的獨家選擇權一次性“打包”BD給葛蘭素史克（GSK）。
這筆交易中，11個創(chuàng)新項目涉及腫瘤、自免等領域，但都是臨床前的管線。其中，價值最為突出的是HRS-9821，一款用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的新藥，7月初剛獲批進臨床。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)這款產(chǎn)品，累計只花了3843萬元，而本次BD的5億美元首付款，全部是付給它的，堪稱以小搏大。
HRS-9821能有這樣的結局，與COPD新藥研發(fā)火熱有很大關系。
COPD是典型的慢病大適應癥，2024年時全球市場已突破200億美元。不過，該領域已經(jīng)十多年沒有迭代的新藥出現(xiàn)了，直到去年6月，美國FDA終于批準的首個新機制COPD治療藥物就是PDE3/4抑制劑Ensifentrine，來自英國制藥公司Verona。就在本月上旬，默沙東已搶先以100億美元價格將Verona收購。
作為傳統(tǒng)的“呼吸”巨頭，GSK原本用于治療COPD的重磅單品“全再樂”專利即將到期，重金B(yǎng)D一款新藥管線也十分合理。
也正是這筆交易，讓中國的制藥公司們開始意識到，腫瘤、自免這些明星領域之外，針對常見病、慢病的下一代療法中或許還潛藏著巨大價值，“慢熱”的呼吸道領域藥物正是其中之一。
那么，為什么是PDE3/4？恒瑞醫(yī)藥之后，誰還有機會？
小標題1:“確定性單品”引發(fā)的蝴蝶效應
就像諾華“半年打一針”的PCSK9長效降脂藥英克司蘭鈉注射液、衛(wèi)材基于明星靶點URAT1開發(fā)的痛風新藥多替諾雷片，一個確定性靶點出現(xiàn)后，勢必會引起其他藥企的爭相布局，或自研或購買同賽道管線。只是這個故事的主角，如今輪到了PDE3/4。
COPD是一種由肺組織不可逆損傷造成的呼吸系統(tǒng)疾病。其表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽等，主要風險因素是油煙、粉塵、化學煙霧，尤其是人類開始染上煙癮之后，COPD更是成為呼吸科領域的常見病、全球“第四大死因”，中國的COPD致死率位居全球榜首。只是，由于在大眾層面的認知度不算很高，很多患者在意識到自己患病、前去就診時，健康和生活質量都已受到嚴重影響。
產(chǎn)業(yè)角度，COPD治療市場長期被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等跨國藥企把持，以長效β2受體激動劑（LABA）、長效抗膽堿能藥物（LAMA）和吸入性糖皮質激素（ICS）為主導。
圖源：財通證券
這些藥物絕大多數(shù)只能對癥，靶向潛在炎癥或延緩疾病進展的治療措施有限。之前，LABA+LAMA+ICS的“三聯(lián)療法”一度已被視為COPD治療的終點，其中的代表性產(chǎn)品就是GSK的TrelegyEllipta，今年一季度的銷售額已達6.75億英鎊，同比增長15%。
這種以激素為核心、通過聯(lián)用提高療效的方式，顯然無法滿足所有人的需求，尤其是那些持續(xù)經(jīng)歷急性、加重事件的患者，這部分人能占到50%左右。
不過，隨著科學界對COPD發(fā)病機理的研究不斷深入，更多對因治療COPD的藥物有望出現(xiàn)。就拿這次交易的主角PDE3/4抑制劑來說，它的“走紅”本質上要歸功于Ensifentrine的獲批。
評價COPD藥效如何，降低患者出現(xiàn)急性、加重問題是一個很重要的指標。臨床結果顯示，Ensifentrine在降低中重度急性加重率和風險的比例達到36%-43%。
得益于此，2024年上市半年的銷售額就有4200萬美元，今年一季度又增至7130萬美元。市場預測，到2035年時Ensifentrine的銷售峰值或達40億美元。
“PDE3/4抑制劑需求的爆發(fā)，一方面在于COPD領域太久沒有廣譜的新機制藥物上市，另一方面在于其機制的特殊性?！庇袕氖翪OPD藥物研發(fā)的企業(yè)人士介紹。
PDE分布于人體的各種炎癥細胞內(nèi)，家族成員多達11位。其中，抑制PDE3可以起到舒張氣管的作用，抑制PDE4的作用則在于抗炎。
“之前，行業(yè)內(nèi)過于偏好看重PDE4的抗炎作用了，有不少PDE4單靶點抑制劑在研。但其實，PDE3擴氣管、通氣的作用更明顯，因為患者氣管擴張后能直接緩解呼吸困難，這是非常大的需求。醫(yī)生角度，COPD類藥物通常要花2、3個月甚至更長時間才能看出效果，而PDE3擴氣管的作用意味著它起效更快，能在幾周內(nèi)更快獲得用藥反饋，從而確定是否可以長期用藥。Ensifentrine能同時擴氣管和抗炎，且對PDE3的親和度是PDE4的幾千倍，迅速放量也受益于此。”前述企業(yè)人士認為。
COPD藥物的研發(fā)失敗率很高，賽諾菲、羅氏都曾踩過坑。這也是Ensifentrine上市、Verona被并購后，市場給予PDE3/4抑制劑BD預期的原因。否則，以HRS-9821剛進入臨床的開發(fā)階段，很難拿到5億美元首付款的“天價”。
而在HRS-9821授權出去后，PDE3/4在COPD領域剩下的BD機會，基本已經(jīng)是在打明牌了，且大概率將被中國藥企“包攬”。因為，全球布局這個領域且進度靠前的，都是中國公司。
圖源：Insight數(shù)據(jù)庫
其實相較于恒瑞醫(yī)藥，剩下的兩位玩家正大天晴、海思科的PDE3/4抑制劑研發(fā)進展都更快。正大天晴的TQC3721已經(jīng)進入3期臨床階段，且就在7月29日剛被CDE納入突破性治療品種；而海思科的HSK39004則已進入2期臨床。
而從買方視角，默沙東、GSK都是剛剛布局，羅氏、賽諾菲都有其他機理的COPD生物制劑在研，其中賽諾菲的核心單品度普利尤單抗才獲批治療COPD不久，輝瑞、強生、諾華過往在這一領域的布局并不多，是否有興趣還不好說。GSK之外，勃林格殷格翰、阿斯利康另兩位“呼吸巨頭”要不要買一款PDE3/4抑制劑，可能是之后的看點。
小標題2:誰還有機會
當然，PDE3/4抑制劑的確定性雖已得到驗證，但并不意味著它會是COPD領域“下一代藥物”中的唯一參與者。除了小分子藥物外，近兩年，布局COPD的生物制劑產(chǎn)品也越來越多。
COPD的發(fā)病機制十分復雜，至今沒有被完全確認。但行業(yè)通常認為，慢性炎癥反應是最重要的發(fā)病原因之一，其中研究較多的是由Th2通路介導的嗜酸性粒細胞水平升高。基于這一路徑，近些年也出現(xiàn)了不少免疫抑制靶向產(chǎn)品，比如靶向IL-4Rα、IL-5、IL-33、TSLP等。
而且，這些不同的機理中，已經(jīng)有一些成熟產(chǎn)品出現(xiàn)，參與者大多以跨國藥企為主。
以IL-4Rα為例，其代表性藥物就是前文中提到的度普利尤單抗，在特應性皮炎和哮喘領域，這已經(jīng)是一款經(jīng)典“大藥”，2024年的銷售額已突破140億美元。臨床結果顯示，在COPD適應癥上，“達必妥”可以將患者的中重度急性加重率降低30%-34%。
另一個代表性產(chǎn)品，是與度普利尤單抗構成直接競爭的美泊利單抗（IL-5），由GSK研發(fā)，今年5月剛被FDA批準用于COPD治療，只是在療效數(shù)據(jù)上比度普利尤單抗藥差一些。
前述企業(yè)人士提到，相比之下，TSLP雖然還沒有針對COPD適應癥的產(chǎn)品獲批，但也值得關注。因為，它“位于多個炎癥級聯(lián)反應的頂端”，可直接作用于樹突狀細胞、促進Th2細胞成熟，也可作用于廣泛的先天免疫細胞。
目前，針對TSLP的COPD藥物多已進入臨床，其中進展最快的是阿斯利康/安進的Tezepelumab。2期臨床顯示，Tezepelumab或許可以覆蓋比度普利尤單抗更多COPD患者。該產(chǎn)品已被FDA授予突破性療法認定。
圖源：財通證券
除此之外，細胞療法等更前沿的新藥研發(fā)技術，也對COPD多有關注。該企業(yè)人士提到，以大分子抗體藥物為主的COPD治療產(chǎn)品，核心是通過抑制纖維化和炎癥發(fā)揮作用，可以解決患者的通氣問題，但很難“對不可逆轉的、結構性損傷造成的肺的換氣能力下降”發(fā)揮作用，而“COPD進展到一定程度后，患者的換氣功能都會出現(xiàn)問題”。
而干細胞療法可以通過氣道基底層干細胞修復肺泡結構，逆轉肺纖維化進程，或許有望從根源上解決這個問題。今年，海南博鰲首次以官方形式公開的干細胞療法定價中，就已規(guī)定干細胞移植單次治療COPD的價格為15萬元。
這也是COPD創(chuàng)新藥物的“通病”，Ensifentrine、生物制劑類新藥的價格也都不便宜，比如Ensifentrine在美國的月費定價就要3000美元。相較之下，傳統(tǒng)治療藥物的費用一般是一個月幾百元。
可以預見，COPD藥物未來或許將形成“分層選擇”的格局，傳統(tǒng)藥物繼續(xù)承擔“基礎保障”的角色，創(chuàng)新產(chǎn)品則能夠覆蓋更多難治患者，從而推動COPD治療市場在差異化競爭中實現(xiàn)更高效發(fā)展。
