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轉(zhuǎn)自：一度醫(yī)藥

2025年7月22日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）向生物技術(shù)公司Replimune發(fā)出完整回應(yīng)函（CRL），正式駁回其黑色素瘤候選藥物RP1的加速審批申請(qǐng)。這一決定瞬間引發(fā)市場(chǎng)震蕩，在盤(pán)前交易中，Replimune股價(jià)暴跌76%，跌至3美元以下，凸顯了生物醫(yī)藥行業(yè)“審批即生死”的殘酷現(xiàn)實(shí)。

FDA的雙重質(zhì)疑

RP1是一款基于病毒的免疫療法：它通過(guò)改造病毒直接殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的持續(xù)攻擊。Replimune基于1/2期Ignite試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交了加速審批申請(qǐng)，該試驗(yàn)將RP1與百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合使用，納入了140名此前接受PD-1藥物治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者，最終報(bào)告的客觀緩解率（ORR）為32.9%。

客觀緩解率是衡量腫瘤治療效果的重要指標(biāo)，32.9%的數(shù)值看似展現(xiàn)了一定潛力。但FDA在CRL中明確指出，該試驗(yàn)“并非提供充分有效性證據(jù)的充分且對(duì)照良好的臨床研究”，核心問(wèn)題集中在患者群體異質(zhì)性，試驗(yàn)納入了不同疾病階段、不同治療史的患者，導(dǎo)致數(shù)據(jù)難以被“充分解讀”。這意味著，即便部分患者出現(xiàn)療效，也無(wú)法明確RP1在特定人群中的真實(shí)作用，更難以排除其他變量的干擾。

除了1/2期試驗(yàn)的缺陷，F(xiàn)DA還對(duì)Replimune的3期確證性試驗(yàn)提出質(zhì)疑。CRL中提到，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在“需要解決的問(wèn)題，包括（聯(lián)合治療中）各成分的作用貢獻(xiàn)”。這一點(diǎn)尤為關(guān)鍵：RP1此次申請(qǐng)的是與Opdivo的聯(lián)合療法，但若無(wú)法明確兩者各自的療效占比，即便后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)，也可能因“作用機(jī)制模糊”被駁回。

Replimune首席執(zhí)行官SushilPatel博士對(duì)此表示“震驚與失望”。他強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA在試驗(yàn)中期和后期評(píng)審中從未提出過(guò)這些問(wèn)題，且雙方此前已就確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)達(dá)成共識(shí)。

這種“突然性駁回”并非孤例，本月早些時(shí)候，CapricorTherapeutics的藥物申請(qǐng)也遭FDA拒絕，其CEO同樣表示“嚴(yán)格遵循了FDA全程指導(dǎo)卻未獲通過(guò)”。

這一系列事件引發(fā)行業(yè)對(duì)FDA審批標(biāo)準(zhǔn)“隱性收緊”的猜測(cè)：在新管理層主導(dǎo)下，F(xiàn)DA可能對(duì)臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性提出了更高要求，尤其是對(duì)“加速審批”這類(lèi)基于早期數(shù)據(jù)的通道，更強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性和人群針對(duì)性。

未來(lái)之路：挽救RP1的可能性與風(fēng)險(xiǎn)

面對(duì)絕境，Replimune計(jì)劃緊急與FDA會(huì)面，尋求解決方案。但現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)不容忽視：一方面，1/2期試驗(yàn)的患者群體問(wèn)題已既成事實(shí)，若需補(bǔ)充試驗(yàn)，可能需要重新招募同質(zhì)化人群，耗時(shí)至少1-2年；另一方面，3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需重新調(diào)整，尤其是明確RP1與Opdivo的“療效分工”，這可能推翻此前的研究框架。

從財(cái)務(wù)角度看，Replimune截至2025年3月持有4.838億美元現(xiàn)金，看似有一定緩沖空間。但Patel曾在5月透露，3期試驗(yàn)“因人群規(guī)模和入組難度，可能需要數(shù)年才能完成”。若RP1的審批周期進(jìn)一步拉長(zhǎng)，資金消耗將持續(xù)增加，而股價(jià)暴跌后再融資的難度也已大幅上升。

行業(yè)啟示

RP1的失利為生物醫(yī)藥行業(yè)敲響警鐘：在加速審批的誘惑下，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需更嚴(yán)謹(jǐn)，患者入組標(biāo)準(zhǔn)的“寬泛化”或許能快速積累數(shù)據(jù)，但可能因“異質(zhì)性”埋下隱患；與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通需更細(xì)致，即便達(dá)成口頭共識(shí)，也需以書(shū)面形式確認(rèn)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，避免“隱性分歧”。

對(duì)于患者而言，這一結(jié)果意味著黑色素瘤治療的新選擇暫時(shí)落空；對(duì)于投資者，生物醫(yī)藥的高風(fēng)險(xiǎn)再次顯現(xiàn)，一款候選藥物從臨床到上市，不僅要跨越科學(xué)難關(guān)，更要精準(zhǔn)踩中監(jiān)管的“合規(guī)紅線”。Replimune能否在與FDA的后續(xù)溝通中找到突破口，將決定RP1是否還有“重生”的可能。

參考：fiercebiotech

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