今年以來，創(chuàng)新藥市場交易火熱，據(jù)醫(yī)藥魔方，2025H1，中國創(chuàng)新藥Licenseout總金額接近660億美元，趕超2024全年BD交易總額。免疫系統(tǒng)藥物是僅次于腫瘤的全球第二大處方藥物市場，BD的占比在提升，2023年至2024年，腫瘤管線出海授權交易占比從72%下降至61%，而代謝和自免占比從12%提升至25%。
今年以來，市場表現(xiàn)最亮眼的主要集中在IO上，例如三生制藥(01530)、榮昌生物(09995)年內漲幅超3倍，康方生物(09926)漲幅亦接近1.5倍，反觀免疫藥如康諾亞-B(02162)年內漲幅僅接近90%，二級市場上表現(xiàn)差距甚遠。
那么作為全球第二大處方藥物市場，免疫藥能否接力下一個IO呢?
自免領域邁入雙抗時代，下一個大爆款或將誕生
自身免疫病是由機體免疫系統(tǒng)錯誤攻擊自身健康組織所引起的疾病，通常病程漫長、反復發(fā)作，因此又被稱為“不死的癌癥”。這些疾病一般不會直接威脅生命，但常常嚴重影響患者的生活質量。盡管目前已有一些治療手段可以減輕癥狀，但是缺乏根治方法。
尤其是對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節(jié)炎(RA)等常見的自免疾病，導致巨大的用藥需求和持續(xù)的治療周期。因此，自免疾病領域因其龐大的市場需求和未被滿足的治療需求，已成為醫(yī)藥行業(yè)中備受關注、極具發(fā)展?jié)摿Φ闹攸c領域。據(jù)BusinessResearchinsights預計，到2027年全球自身免疫性疾病治療市場規(guī)模將達到1193.5億美元。
曾幾何時，免疫市場亦誕生銷售過千億美金的藥王。從2003年產品上市開始，艾伯維TNFα抑制劑修美樂(阿達木單抗)作為免疫領域當之無愧的龍頭，力壓1998年上市的類克(英夫利昔單抗，由強生/默沙東/田邊三菱負責銷售)和恩利(依那西普，由安進/輝瑞負責銷售)這兩款TNFα產品，以及諸多生物類似物。修美樂直到2023年1月專利到期之前，累計20年整個生命周期貢獻超過2000億美元收入，大致獲批了16種適應癥。TNFα抑制劑整體生物制劑市場，三家主打專利藥單年最高曾接近350億美元銷售額，可以稱得上是創(chuàng)新藥史上最成功的靶點。
免疫用藥市場從TNFα抑制劑開啟，吸引更多研發(fā)者投入資金，對這類型疾病的機制進行深度的醫(yī)學探索和市場開拓。
在以上三款超級單品之后，比利時UCB公司希敏佳Cimzia(培塞利珠單抗)上市，用于克羅恩病，強生繼續(xù)推出一款TNFα抑制劑欣普尼Simponi(戈利木單抗)。
但是不論是UCB公司的Cimzia，還是強生的Simponi，都未能復制曾經三款TNFα抑制劑的輝煌，目前的銷售額均在30億美元以下，峰值也并未超過35億美元。
修美樂之后，免疫領域新靶點爭相涌現(xiàn)(白介素類、JAK/Tyk2抑制劑等)，且專利藥物數(shù)量也遠多過TNFα三國時代，單款專利藥的適應癥數(shù)量也很難超過8種，說明在后一階段的臨床及商業(yè)化競爭中，市場愈加白熱化，臨床上精準治療的理念逐漸加深。
目前單抗藥物在一些自身免疫疾病中已經表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，但仍有部分疾病如COPD、IBD等需要更好的治療手段，因此雙特異性抗體藥物治療自身免疫疾病的研究逐漸興起。
雙抗藥物的核心特點在于能夠同時靶向兩個不同的抗原或表位，更有效地抑制疾病進程，還可以設計出同時抑制過度活化的免疫細胞和促進調節(jié)性細胞的功能，更精準地恢復免疫耐受;此外，雙抗藥物還可以誘導特定的細胞間相互作用，即細胞橋接。這種“橋接”可以將效應細胞直接“招募”到靶細胞附近，實現(xiàn)精確的細胞殺傷或調節(jié)，在自免疾病治療中體現(xiàn)為招募T細胞殺傷異常活化的B細胞、漿細胞等。
雙抗藥物能夠同時靶向兩個不同的抗原或表位，如TL1A/THFα、TSLP/IL-13、IL-17A/IL-17F，產生疊加或抑制效應，阻斷多個致病通路，更有效地抑制疾病進程。這種雙重作用機制使得雙抗藥物在治療自身免疫疾病時，能夠更全面地干預病理過程，從而提高治療效果;同時T細胞銜接器(TCE)等雙抗可以發(fā)揮其細胞橋接功能，連接T細胞與異常B細胞，實現(xiàn)對B細胞的精準清除。羅氏研發(fā)的莫妥珠單抗(CD3/CD20雙抗)臨床數(shù)據(jù)表示，在難治性SLE患者中，CD3/CD20雙抗單次高劑量治療可清除外周血B細胞達200天以上(高劑量組)，顯著優(yōu)于CD20單抗(如利妥昔單抗)數(shù)周至數(shù)月的效果。
因此，在免疫領域，雙抗藥市場亦大有可為。
就慢阻肺(COPD)這一適應癥而言，傳統(tǒng)的LAMA/LABA/ICS三聯(lián)療法以緩解癥狀為主，但無法逆轉肺功能下降問題。單抗靶向藥(如度普利尤單抗、特澤魯單抗)精確作用于COPD炎癥級聯(lián)反應中的關鍵細胞因子、受體或免疫細胞，顯著減少嗜酸性粒細胞數(shù)量，從而緩解2型炎癥，長期改善患者癥狀。而雙抗藥物通過抑制炎癥啟動(TSLP)和下游效應(IL-13)，有望比單靶點藥物(如IL-4Rα單抗)更徹底地控制2型炎癥。
在競爭格局上，康諾亞研發(fā)的CM512進度最快已于今年3月25日進入Ⅱ期臨床階段。在COPD和哮喘的動物模型中，CM512顯著降低了氣道炎癥、黏液高分泌和組織纖維化等病理特征。尤其對嗜酸性粒細胞浸潤和Th2型炎癥反應的抑制效果突出。
目前雙抗自免藥物在COPD領域仍處于研發(fā)階段，需要進一步的臨床試驗證明其可靠性與有效性。
值得一提的是，前幾天恒瑞醫(yī)藥的HRS-9821(PDE3/4抑制劑)以及其他11個臨床前分子的大中華區(qū)以外權益授權給GSK，恒瑞醫(yī)藥獲得5億美元首付款和120億美元的里程碑付款，合計125億美元的總交易對價。倘若雙抗自免藥物在COPD領域獲得成功，那么免疫領域有望誕生下一個超級大單品。
康諾亞：核心藥物CM310能否進醫(yī)保是關鍵
目前國內布局自免領域的藥企眾多，康諾亞可以說是這一領域的“藥王”。在IL-4Rα、CLDN18.2、CD3等多個領域布局了高潛力管線，其中，核心產品司普奇拜單抗(CM310)是國產首家獲批的IL-4Rα抗體藥物，已進入商業(yè)化階段。
盡管康諾亞的CM310已經商業(yè)化，但從其業(yè)績來看，2024年銷售收入僅4300萬元，扣除分銷商折扣及降價補貼后，銷售凈額為3600萬元。
作為康諾亞首個獲得監(jiān)管批準上市的藥物，CM310用于治療多種過敏性疾病，其成人中重度特應性皮炎(AD)適應癥于2024年9月12日獲批上市，成為國內首個、全球范圍第二個獲批上市的IL-4Rα抗體藥物，慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應癥也于2024年12月獲批，CM310為國內首款獲批此適應癥的生物制劑。針對鼻科的慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)和季節(jié)性過敏性鼻炎(SAR)是國內唯一獲批品種，和賽諾菲旗下重磅藥物達必妥形成差異化競爭。其中，針對SAR的三期臨床數(shù)據(jù)發(fā)表在2025年4月權威期刊《自然醫(yī)學》雜志，這是全球首個針對SAR疾病的IL-4Rα三期臨床研究。
就AD適應癥而言，CM310的直接競爭對手為度普利尤單抗。
據(jù)智通財經APP了解，自從上市以來度普利尤單抗的價格總體呈現(xiàn)下降趨勢：2020年7月在國內剛上市時，度普利尤單抗規(guī)格為300mg/支，每支價格高達6666元;2021年3月被納入醫(yī)保目錄后，該藥同規(guī)格價格降為每支3160元;2023年1月醫(yī)保續(xù)約時，該藥同規(guī)格價格進一步降至2780元;去年11月28日，度普利尤單抗醫(yī)保成功續(xù)約，價格已降至同規(guī)格約1508元。
由于獲批較晚，CM310未能趕上去年的醫(yī)保談判，進醫(yī)保前，CM310的醫(yī)保前300mg商業(yè)化的價格為每支單價1659元。相比之下，2025年患者選擇度普利尤單抗在經醫(yī)保報銷后，自費部分每支僅450元左右，若按每月兩支的常規(guī)用量計算，月自費花銷僅900元左右，用藥成本遠低于司普奇拜單抗。因此，今年年底能否進入醫(yī)保談判，進而放量對于康諾亞而言至關重要。
此外，國內還有康乃德/先聲樂德奇拜單抗(CBP-201)，智翔金泰，麥濟、恒瑞醫(yī)藥(SHR-1819)，三生國健(SSGJ-611)和康方(AK120)等多家公司針對IL-4Rα靶點在AD等領域進行開發(fā)，但無論是開發(fā)進度，還是臨床效果，目前來看對比CM310均處于劣勢。樂德奇拜單抗(CBP-201)剛剛提交上市申請，其它IL-4Rα類單抗仍處于臨床三期。
值得一提的是，無論是鼻竇炎伴鼻息肉還是季節(jié)性過敏性鼻炎，目前在國內CM310是獨家獲批的生物制劑，這是CM310對比賽諾菲的達必妥有較大領先的適應癥，這也突出了康諾亞在臨床開發(fā)上的側重點。
如此來看，在AD這一適應癥，康諾亞的CM310在上市后2年內，國內市場上主要與度普利尤單形成正面的競爭關系，今年年底的醫(yī)保談判對其至關重要;而在鼻竇炎伴鼻息肉還是季節(jié)性過敏性鼻炎這倆適應癥上，CM310短期內不會面臨市場競爭的壓力。招商證券(香港)認為憑借目前批準的三個適應癥，CM310到2030年在中國有望接近50億銷售，其管理層亦對CM310前景十分樂觀，維持此前披露的2025年CM310銷售收入5億元指引及之前所述的長期銷售峰值目標50億元。
當然，除了CM310這一核心產品外，在腫瘤領域，康諾亞亦有看點，其CMG901全球領先。CMG901是CLDN18.2靶向ADC藥物，目前全球范圍內暫無上市。國內看：康諾亞CMG901、信達生物IBI343、恒瑞SHR-A1904、石藥SYSA1801以及禮新醫(yī)藥的LM-302臨床進度位于前列，最快適應癥已進入III期臨床階段?？苽惒┨┥?、榮昌生物等緊隨其后，進入I/II期臨床階段，布局適應癥主要圍繞胃癌/胃食管交界處癌以及胰腺癌。海外看：康諾亞臨床進度最快，德琪醫(yī)藥處于II期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰、Sotio及榮昌生物進入I/II期臨床階段，海外競爭格局較好。
眼下，國內創(chuàng)新藥BD火熱，而康諾亞對外授權收入亦不低，在2024年4.28億元的營收中，對外授權合作的收入高達3.92億元，占比91.6%。
不過與多數(shù)創(chuàng)新藥Licenseout不同，康諾亞采用的是NewCo模式，并且上述的交易額是在半年時間內完成的。
相比于傳統(tǒng)的Licenseout模式，NewCo模式對國內的Biotech公司似乎更加友好。從模式上看，一方面NewCo模式可以在MNC對引進資產的嚴格把控之下，另辟蹊徑為創(chuàng)新藥企業(yè)提供現(xiàn)金流支持，促進公司自身潛力管線的研發(fā)和臨床研究;另一方面該模式還能夠在一定程度上分散本土藥企風險。
另一方面，從過往的一級市場實踐來看，一個投后估值1億-1.5億美元的NewCo，對應融資金額在8000萬美元至1億美元，經過2-3年左右的運營，退出期望值可以達到10-15億美元。有臨床II期數(shù)據(jù)的管線，并購價格基本都在10億美元左右。
因此，在上述估值路徑下，康諾亞連續(xù)4次達成NewCo協(xié)議，足以證明其在該模式下的出海潛力，由此為公司帶來持續(xù)的估值溢價。
綜上來看，自身免疫疾病領域憑借其龐大的市場需求和尚未被充分滿足的治療需求，已成為醫(yī)藥行業(yè)中備受矚目、發(fā)展?jié)摿薮蟮闹攸c領域。當前，該領域已邁入雙抗時代，首款自免雙抗藥物有望在自免領域創(chuàng)造下一個爆發(fā)點。作為國內自免領域的領先企業(yè)，康諾亞在自免雙抗的研發(fā)布局中占據(jù)領先地位。其核心品種CM310如能于年底順利通過醫(yī)保談判，在AD適應癥上目前競爭者僅度普利尤，市場競爭格局良好，有望通過醫(yī)保獲得放量，為康諾亞帶來不錯的業(yè)績收益;而其在慢性鼻竇炎伴鼻息肉和季節(jié)性過敏性鼻炎等適應癥上，則面臨相對更良好的市場競爭格局。此外，其在抗腫瘤ADC藥物CMG901上的全球開發(fā)進展也處于領先位置。
在國內創(chuàng)新藥BD熱潮的背景下，康諾亞通過NewCo的模式推進國際化戰(zhàn)略，這一布局也有望為其市場估值打開進一步上升的空間。
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