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·如果能理解并模擬冬眠動物對這些基因開關(guān)的調(diào)控方式，或許就能幫助人類應(yīng)對相關(guān)的代謝和神經(jīng)退行性疾病。

許多哺乳動物通過冬眠來度過食物匱乏的嚴(yán)冬。它們在數(shù)月不吃不喝的情況下，能保持肌肉不萎縮，并在蘇醒后迅速從類似于中風(fēng)或2型糖尿病的極端生理狀態(tài)中恢復(fù)。而在人類身上，這種極端的代謝調(diào)控能力似乎被“鎖定”了。

近日，兩項(xiàng)研究揭示了冬眠動物與生俱來的“超能力”背后的遺傳密碼，并指出這些能力的關(guān)鍵或許就沉睡在人類自己的DNA中，為探索基因調(diào)控機(jī)制和疾病逆轉(zhuǎn)提出了新方向。該系列研究于2025年7月31日以“背靠背”形式發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上，作者是來自美國猶他大學(xué)健康中心等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)。

研究具體關(guān)注了一類被稱為“順式調(diào)控元件”（CREs）的DNA片段。它們本身不編碼蛋白質(zhì)，但如同樂團(tuán)的指揮，通過與鄰近基因發(fā)生物理接觸，來精細(xì)調(diào)控基因表達(dá)的“音量”大小。在非冬眠動物中，這些開關(guān)的設(shè)定相對穩(wěn)定，以維持恒定的體溫和代謝。但在冬眠動物中，這些開關(guān)似乎被演化賦予了全新的調(diào)節(jié)模式。

研究人員們發(fā)現(xiàn)，在多個獨(dú)立演化出冬眠能力的物種中，一個名為“Fto-Irx”的基因區(qū)域內(nèi)的調(diào)控元件不約而同地發(fā)生了快速變化。有趣的是，該區(qū)域內(nèi)的FTO基因，正是目前已知的人類肥胖最強(qiáng)遺傳風(fēng)險因子。這表明，冬眠動物似乎學(xué)會了利用這套與肥胖相關(guān)的遺傳工具，將其改造為控制體重和代謝的“超級開關(guān)”。

通過分析多種哺乳動物的基因組，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，冬眠動物演化的關(guān)鍵，可能在于“打破”或“關(guān)閉”了那些在非冬眠動物中起限制作用的基因調(diào)控元件。也就是說，它們的能力并非來自獲得了新的“超能力基因”，而是通過“功能喪失”擺脫了束縛，從而獲得了極端的代謝靈活性。

如果能理解并模擬冬眠動物對這些基因開關(guān)的調(diào)控方式，或許就能幫助人類應(yīng)對相關(guān)的代謝和神經(jīng)退行性疾病。為此，在其中一項(xiàng)研究中，研究者利用CRISPR基因編輯技術(shù)在小鼠模型中精準(zhǔn)地敲除了幾個在冬眠動物中發(fā)生改變的關(guān)鍵調(diào)控元件，這引發(fā)了廣泛且高度特異的生理變化。一些突變小鼠的體重和代謝率發(fā)生了改變，另一些則影響了它們在模擬冬眠狀態(tài)后的體溫恢復(fù)能力，甚至有突變影響了小鼠的覓食行為。

“當(dāng)你敲除其中一個看似微不足道的DNA區(qū)域時，成百上千個基因的活性都發(fā)生了改變，這太不可思議了?！痹撗芯康牡谝蛔髡咧弧ⅹq他大學(xué)健康中心研究科學(xué)家蘇珊·施泰因萬德（SusanSteinwand）在論文發(fā)布會上表示，“這表明，單個調(diào)控元件就能編碼出多種不同的生理效應(yīng)。”

這些深層的遺傳調(diào)控機(jī)制可能在治療代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和延緩衰老等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。兩項(xiàng)研究的作者們指出，人類或許已經(jīng)擁有了實(shí)現(xiàn)類似“超能力”的遺傳藍(lán)圖，未來的挑戰(zhàn)在于如何安全、精準(zhǔn)地學(xué)習(xí)并應(yīng)用這些來自大自然的調(diào)控智慧來改善人類自身的健康。

參考文獻(xiàn)：

Steinwand,Susan,etal.“ConservedNoncodingCisElementsAssociatedwithHibernationModulateMetabolicandBehavioralAdaptationsinMice.”Science,vol.389,31July2025,pp.501-07.doi:10.1126/science.adp4701.

Ferris,Elliott,etal.“GenomicConvergenceinHibernatingMammalsElucidatestheGeneticsofMetabolicRegulationintheHypothalamus.”Science,vol.389,31July2025,pp.494-500.doi:10.1126/science.adp4025.

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