文|氨基觀察

一紙完整回復(fù)函（CRL），讓Replimune市值一夜蒸發(fā)近8成，也讓整個(gè)溶瘤病毒領(lǐng)域感受到了FDA監(jiān)管風(fēng)向轉(zhuǎn)變所帶來(lái)的刺骨寒意。

就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1聯(lián)合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請(qǐng)收到了FDA的CRL。FDA認(rèn)為，IGNYTE臨床試驗(yàn)未能提供充分的療效證據(jù)，并指出不能完全歸因于受試人群的異質(zhì)性，同時(shí)確證性臨床的設(shè)計(jì)也存在問(wèn)題。

消息一出，Replimune股價(jià)暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因?yàn)镕DA在試驗(yàn)中期和后期評(píng)審中從未提出過(guò)這些問(wèn)題，且雙方此前已就確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)達(dá)成共識(shí)。

就在半年前，F(xiàn)DA還授予該療法優(yōu)先審評(píng)資格，市場(chǎng)普遍認(rèn)為獲批只是時(shí)間問(wèn)題，公司也為商業(yè)化做好了全面準(zhǔn)備，包括商業(yè)團(tuán)隊(duì)的招聘和培訓(xùn)，并建立了分銷渠道。

如今FDA態(tài)度180度轉(zhuǎn)彎，等于把臨床設(shè)計(jì)完全推翻了。按照BMO資本市場(chǎng)分析師的說(shuō)法，F(xiàn)DA的“背刺”可能是源于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新領(lǐng)導(dǎo)層，特別是生物制品評(píng)估和研究中心（CBER）的VinayPrasad。

早在5月份VinayPrasad上任之際，已經(jīng)引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)FDA監(jiān)管轉(zhuǎn)向的擔(dān)憂，他曾長(zhǎng)期以“FDA政策批評(píng)者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，更是多次質(zhì)疑FDA的加速審批，認(rèn)為這已成為藥企繞過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的后門。

Replimune的遭遇，證明市場(chǎng)的擔(dān)憂并非空穴來(lái)風(fēng)。這種監(jiān)管風(fēng)向的轉(zhuǎn)變，也成為了創(chuàng)新藥企必須面對(duì)的新現(xiàn)實(shí)。

兩大質(zhì)疑

Replimune原本是有可能為溶瘤病毒療法添一把火的，因?yàn)镽P1在PD-1耐藥黑色素瘤中實(shí)現(xiàn)了突破。

RP1是一款基于工程化單純皰疹病毒（HSV）并經(jīng)融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子）武裝的溶瘤病毒免疫療法，能夠表達(dá)GALV-GPR-蛋白和GM-CSF，實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷潛力最大化、腫瘤細(xì)胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

根據(jù)IGNYTE3研究的中期數(shù)據(jù)，RP1聯(lián)合O藥在晚期黑色素瘤中的ORR為32.9%，CR率達(dá)15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治療的患者ORR為27.7%，PD-1耐藥人群ORR達(dá)35.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.6個(gè)月。

對(duì)比美國(guó)首個(gè)獲批的溶瘤病毒療法T-VEC的臨床表現(xiàn)，新一代產(chǎn)品的免疫活性已顯著增強(qiáng)，也為PD-1耐藥后的治療帶來(lái)了新的可能性。

1月底，F(xiàn)DA受理RP1+O藥治療晚期黑色素瘤的BLA并授予優(yōu)先審評(píng)資格。

此后，一切都在按計(jì)劃進(jìn)行。優(yōu)先審查順利推進(jìn)，制造檢查和周期后期審查會(huì)議均已完成，并預(yù)計(jì)在7月22日迎來(lái)PDUFA日期。無(wú)論在公司還是市場(chǎng)預(yù)期中，RP1獲批上市只是時(shí)間問(wèn)題，公司也已經(jīng)為商業(yè)化做好了準(zhǔn)備。

然而，7月22日Replimune卻等來(lái)了FDA的CRL。

FDA認(rèn)為，IGNYTE試驗(yàn)并非一項(xiàng)充分且良好對(duì)照的臨床研究，無(wú)法提供有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。此外，F(xiàn)DA還表示，由于患者群體的異質(zhì)性，該試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法得到充分解釋。這意味著，F(xiàn)DA認(rèn)為這種異質(zhì)性使得即便觀察到療效，也難以明確歸因于RP1本身，而非其他變量干擾。

FDA還對(duì)Replimune的3期確認(rèn)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了異議，要求解決與確認(rèn)性試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)相關(guān)的問(wèn)題，包括各治療組分的貢獻(xiàn)評(píng)估。這意味著，F(xiàn)DA要求明確區(qū)分RP1與O藥在聯(lián)合療法中的各自療效。

這兩個(gè)質(zhì)疑，既否定了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的解釋力，又對(duì)未來(lái)試驗(yàn)提出了更高要求。

FDA出爾反爾？

面對(duì)FDA的拒絕，Replimune公司CEOSushilPatel十分震驚。原因很簡(jiǎn)單，RP1此前獲得FDA的突破療法認(rèn)證和優(yōu)先審評(píng)資格，并且CRL中提及的問(wèn)題，在中期和后期審評(píng)中均未被FDA提出，驗(yàn)證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)也已與FDA達(dá)成一致。

Replimune表示，確認(rèn)性試驗(yàn)IGNYTE-3正在招募患者，預(yù)計(jì)全球?qū)⒂谐^(guò)100個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，招募400名患者。這項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估RP1聯(lián)合O藥與醫(yī)生選擇方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者或不適合抗CTLA-4治療的患者中的療效。其主要終點(diǎn)是總生存期，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總緩解率。

而此前SushilPatel在高盛活動(dòng)上曾提到，F(xiàn)DA給予了許多指導(dǎo)，其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就是確保擁有一個(gè)真實(shí)世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，IGNYTE試驗(yàn)廣泛的患者入組正是基于此。

如今，監(jiān)管態(tài)度的突然轉(zhuǎn)變，讓公司措手不及。對(duì)此，Replimune計(jì)劃緊急申請(qǐng)A類會(huì)議，希望在30天內(nèi)與FDA溝通尋求解決方案。

但是現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)如山：一方面，1/2期試驗(yàn)的患者群體問(wèn)題已既成事實(shí)，若需補(bǔ)充試驗(yàn)，可能需要更多時(shí)間，重新招募同質(zhì)化人群；另一方面，3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需重新調(diào)整，尤其是明確RP1與O藥的療效分工，這意味著3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需大幅調(diào)整，不僅增加試驗(yàn)復(fù)雜度，還可能推翻原有統(tǒng)計(jì)假設(shè)和樣本量計(jì)算。

這對(duì)于一家只有4.8億美元現(xiàn)金儲(chǔ)備的biotech，打擊巨大。資本市場(chǎng)已用腳投票，Replimune股價(jià)一日蒸發(fā)77%。

在BMO資本市場(chǎng)分析師看來(lái)，F(xiàn)DA的“背刺”可能源于監(jiān)管機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)層更迭，特別是CBER新主任VinayPrasad的上任。

畢竟，RP1的上市申請(qǐng)是在前任主任PeterMarks領(lǐng)導(dǎo)下推進(jìn)的，而新主任的監(jiān)管理念明顯不同，尤其是對(duì)加速審批持批判態(tài)度，多次批評(píng)指出，加速審批已成為藥企繞過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的后門。

也正因此，有市場(chǎng)人士指出，臨床方案是上一屆領(lǐng)導(dǎo)班子定的，這一屆FDA明顯收緊，收到CRL也在情理之中。

這種監(jiān)管風(fēng)向的突變，讓Replimune的數(shù)年努力和巨額投入，懸于一線。

改朝換代的啟示

Replimune并非孤例。

就在7月11日，F(xiàn)DA以“缺乏支持?jǐn)?shù)據(jù)”為由，拒絕了Capricor用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥相關(guān)心肌病的細(xì)胞療法Deramiocel。

Capricor公司CEOLindaMarbán同樣表示驚訝，指出在被拒絕之前“審查進(jìn)展順利，沒(méi)有出現(xiàn)重大問(wèn)題”，成功通過(guò)許可前檢查和完成中期審查。

種種跡象表明，在VinayPrasad領(lǐng)導(dǎo)下的CBER，正在對(duì)臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性提出更高要求，尤其針對(duì)“加速審批”這類基于早期數(shù)據(jù)的通道。

事實(shí)上，早在5月份VinayPrasad上任之際，已經(jīng)引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)FDA監(jiān)管轉(zhuǎn)向的擔(dān)憂。畢竟，VinayPrasad長(zhǎng)期以“FDA政策批評(píng)者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，曾質(zhì)疑FDA的加速審批程序，縱容藥企用替代終點(diǎn)掩蓋療效不足。

而基因療法、細(xì)胞治療等前沿領(lǐng)域多依賴FDA的加速審批通道，PeterMarks在執(zhí)掌CBER十余年間，推動(dòng)了22種基因療法上市，還大力推動(dòng)罕見(jiàn)病藥物的加速批準(zhǔn)。

隨著VinayPrasad上任，市場(chǎng)擔(dān)心監(jiān)管收緊，現(xiàn)有管線的研發(fā)周期、成本、風(fēng)險(xiǎn)將大幅上升，甚至可能面臨撤回風(fēng)險(xiǎn)。因此，VinayPrasad上任消息傳出的當(dāng)天，在恐慌情緒驅(qū)動(dòng)下，美股生物科技板塊上演暴跌一幕，XBI在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)暴跌超過(guò)5%，疫苗和基因療法公司股價(jià)集體下挫。

目前來(lái)看，市場(chǎng)的擔(dān)憂并非空穴來(lái)風(fēng)。Replimune的遭遇更是給所有創(chuàng)新藥企敲響了警鐘，在FDA領(lǐng)導(dǎo)層更迭的背景下，監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的連貫性正在斷裂，曾經(jīng)達(dá)成共識(shí)的臨床設(shè)計(jì)，也可能在新主任上任后面臨顛覆性質(zhì)疑。

不只是海外藥企，對(duì)志在出海的國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，也要做到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通要更細(xì)致深入。同時(shí)，面對(duì)不可控的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，藥企還要儲(chǔ)備充足現(xiàn)金、拓展多元市場(chǎng)，用數(shù)據(jù)和實(shí)力來(lái)抵御黑天鵝事件的沖擊。

監(jiān)管趨嚴(yán)并非壞事，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性永遠(yuǎn)是藥品安全的基石。然而，F(xiàn)DA手握新藥審批生殺大權(quán)，如何保持政策連貫性，并在科學(xué)與創(chuàng)新間取得平衡，對(duì)藥企的臨床試驗(yàn)推進(jìn)、市場(chǎng)預(yù)期至關(guān)重要。

一朝天子一朝臣的黨爭(zhēng)游戲，在華盛頓不斷上演，如果更是蔓延至FDA這類機(jī)構(gòu)。而藥企能做的，是讓自己足夠強(qiáng)大，無(wú)懼任何風(fēng)向轉(zhuǎn)變。

13本已完結(jié)超時(shí)空穿越類諸天流小說(shuō),行走多元宇宙,探索無(wú)窮神秘

總結(jié)：憑借風(fēng)格秀出的超時(shí)空穿越類諸天流小說(shuō)，有快餐文的粗放感覺(jué)，但是快餐文是糊化與春秋筆法快進(jìn)，以不斷的爽點(diǎn)抓住讀者，顯然這本沒(méi)有抓住精髓，每一個(gè)副本故事都不短，故事性是不錯(cuò)，邏輯與合理就……|。小說(shuō)優(yōu)缺點(diǎn)過(guò)于突出，寫過(guò)目的明確，受眾群體清晰，量大管飽，適合放松與解壓，勉強(qiáng)算值得一看。第九本《時(shí)空波紋》作者： 第六本《超神機(jī)械師》作者：齊佩甲字?jǐn)?shù)：516.52萬(wàn)簡(jiǎn)介：韓蕭，《星?！饭腔壹?jí)代練，被來(lái)自東（zuo）方(zhe)的神秘力量扔進(jìn)穿越大軍，攜帶玩家面板變成NPC，回到《星?！饭珳y(cè)之前，毅然選擇難度最高的機(jī)械系||。戰(zhàn)艦列隊(duì)縱橫星海，星辰機(jī)甲夭矯如龍，幽能炮毀天滅地，還有無(wú)邊無(wú)際的機(jī)械大軍，靜靜待在隨身倉(cāng)庫(kù)里一人有幫助請(qǐng)點(diǎn)贊——。

推薦四本位面小說(shuō),看男主穿越斗破蒼穹,橫掃萬(wàn)界眾仙!

第一本：穿越從斗破開(kāi)始——四季如東簡(jiǎn)介：　穿越斗破蒼穹，僅僅只是開(kāi)端。穿梭諸天，橫掃萬(wàn)界，生死看淡，不服就干！目前經(jīng)歷世界：斗破蒼穹—七龍珠—斗羅大陸—龍蛇演義—愛(ài)情公寓—超神學(xué)院——一統(tǒng)斗羅大陸——再回斗破——生化末日——一統(tǒng)斗氣大陸——武動(dòng)乾坤！粉絲短評(píng)：“這是我看過(guò)的最棒的同人沒(méi)有之一希望你能滿意。
總結(jié)：小精品極道流玄幻小說(shuō)，在作者自己的這幾本書里，這本應(yīng)該只能算是中游，但是在同類型小說(shuō)里已經(jīng)是不錯(cuò)的存在了，雖然有瑕疵，但是瑕不掩瑜，強(qiáng)烈推薦！第二本《超神道術(shù)》作者：當(dāng)年煙火字?jǐn)?shù)：259萬(wàn)這是一個(gè)存在妖魔鬼怪和各種詭異的世界，主角穿越成為了一個(gè)被鬼物害死的小孩。他自帶了能夠吸收魂系力量好了吧！