本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月，原文標(biāo)題：《FDA改朝，溶瘤病毒遭殃？》，題圖來自：AI生成

一紙完整回復(fù)函（CRL），讓Replimune市值一夜蒸發(fā)近8成，也讓整個(gè)溶瘤病毒領(lǐng)域感受到了FDA監(jiān)管風(fēng)向轉(zhuǎn)變所帶來的刺骨寒意。

就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1聯(lián)合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請收到了FDA的CRL。FDA認(rèn)為，IGNYTE臨床試驗(yàn)未能提供充分的療效證據(jù)，并指出不能完全歸因于受試人群的異質(zhì)性，同時(shí)確證性臨床的設(shè)計(jì)也存在問題。

消息一出，Replimune股價(jià)暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因?yàn)镕DA在試驗(yàn)中期和后期評審中從未提出過這些問題，且雙方此前已就確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)達(dá)成共識。

就在半年前，F(xiàn)DA還授予該療法優(yōu)先審評資格，市場普遍認(rèn)為，獲批只是時(shí)間問題，公司也為商業(yè)化做好了全面準(zhǔn)備，包括商業(yè)團(tuán)隊(duì)的招聘和培訓(xùn)，并建立了分銷渠道。

如今，F(xiàn)DA的態(tài)度180度轉(zhuǎn)彎，等于把臨床設(shè)計(jì)完全推翻了。按照BMO資本市場分析師的說法，F(xiàn)DA的“背刺”可能源于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新領(lǐng)導(dǎo)層，特別是生物制品評估和研究中心（CBER）的VinayPrasad。

早在5月份VinayPrasad上任之際，這已經(jīng)引發(fā)了市場對FDA監(jiān)管轉(zhuǎn)向的擔(dān)憂，他曾長期以“FDA政策批評者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，更是多次質(zhì)疑FDA的加速審批，認(rèn)為這已成為藥企繞過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的后門。

Replimune的遭遇證明，市場的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)。這種監(jiān)管風(fēng)向的轉(zhuǎn)變，也成為創(chuàng)新藥企必須面對的新現(xiàn)實(shí)。

一、兩大質(zhì)疑

Replimune原本是有可能為溶瘤病毒療法添一把火的，因?yàn)镽P1在PD-1耐藥黑色素瘤中實(shí)現(xiàn)了突破。

RP1是一款基于工程化單純皰疹病毒（HSV）并經(jīng)融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子）武裝的溶瘤病毒免疫療法，能夠表達(dá)GALV-GPR-蛋白和GM-CSF，實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷潛力最大化、腫瘤細(xì)胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

根據(jù)IGNYTE3研究的中期數(shù)據(jù)，RP1聯(lián)合O藥在晚期黑色素瘤中的ORR為32.9%，CR率達(dá)15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治療的患者ORR為27.7%，PD-1耐藥人群ORR達(dá)35.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.6個(gè)月。

對比美國首個(gè)獲批的溶瘤病毒療法T-VEC的臨床表現(xiàn)，新一代產(chǎn)品的免疫活性已顯著增強(qiáng)，也為PD-1耐藥后的治療帶來了新的可能性。

1月底，F(xiàn)DA受理RP1+O藥治療晚期黑色素瘤的BLA并授予優(yōu)先審評資格。

此后，一切都在按計(jì)劃進(jìn)行。優(yōu)先審查順利推進(jìn)，制造檢查和周期后期審查會(huì)議均已完成，并預(yù)計(jì)在7月22日迎來PDUFA日期。無論按照公司還是市場的預(yù)期，RP1獲批上市只是時(shí)間問題，公司也已經(jīng)為商業(yè)化做好了準(zhǔn)備。

然而，7月22日Replimune卻等來了FDA的CRL。

FDA認(rèn)為，IGNYTE試驗(yàn)并非一項(xiàng)充分且良好對照的臨床研究，無法提供有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。此外，F(xiàn)DA還表示，由于患者群體的異質(zhì)性，該試驗(yàn)結(jié)果無法得到充分解釋。這意味著，F(xiàn)DA認(rèn)為這種異質(zhì)性使得即便觀察到療效，也難以明確歸因于RP1本身，而非其他變量干擾。

FDA還對Replimune的3期確認(rèn)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了異議，要求解決與確認(rèn)性試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)相關(guān)的問題，包括各治療組分的貢獻(xiàn)評估。這意味著，F(xiàn)DA要求明確區(qū)分RP1與O藥在聯(lián)合療法中的各自療效。

這兩個(gè)質(zhì)疑既否定了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的解釋力，又對未來試驗(yàn)提出了更高要求。

二、FDA出爾反爾？

面對FDA的拒絕，Replimune公司的CEOSushilPatel十分震驚。原因很簡單，RP1此前獲得了FDA的突破療法認(rèn)證和優(yōu)先審評資格，并且CRL中提及的問題，在中期和后期審評中均未被FDA提出，驗(yàn)證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)也已與FDA達(dá)成一致。

Replimune表示，確認(rèn)性試驗(yàn)IGNYTE-3正在招募患者，預(yù)計(jì)全球?qū)⒂谐^100個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，招募400名患者。這項(xiàng)試驗(yàn)正在評估RP1聯(lián)合O藥與醫(yī)生選擇方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者或不適合抗CTLA-4治療的患者中的療效。其主要終點(diǎn)是總生存期，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總緩解率。

而此前SushilPatel在高盛活動(dòng)上曾提到，F(xiàn)DA給予了許多指導(dǎo)，其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就是確保擁有一個(gè)真實(shí)世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，IGNYTE試驗(yàn)廣泛的患者入組正是基于此。

如今，監(jiān)管態(tài)度的突然轉(zhuǎn)變，讓公司措手不及。對此，Replimune計(jì)劃緊急申請A類會(huì)議，希望在30天內(nèi)與FDA溝通尋求解決方案。

但是現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)如山：一方面，1/2期試驗(yàn)的患者群體問題已成事實(shí)，若需補(bǔ)充試驗(yàn)，可能需要更多時(shí)間重新招募同質(zhì)化人群；另一方面，3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需重新調(diào)整，尤其是明確RP1與O藥的療效分工，這意味著3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需大幅調(diào)整，不僅增加試驗(yàn)復(fù)雜度，還可能推翻原有統(tǒng)計(jì)假設(shè)和樣本量計(jì)算。

這對于一家只有4.8億美元現(xiàn)金儲備的biotech，打擊巨大。資本市場已經(jīng)用腳投票，Replimune股價(jià)一日蒸發(fā)77%。

在BMO資本市場分析師看來，F(xiàn)DA的“背刺”可能源于監(jiān)管機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)層更迭，特別是CBER新主任VinayPrasad的上任。

畢竟，RP1的上市申請是在前任主任PeterMarks領(lǐng)導(dǎo)下推進(jìn)的，而新主任的監(jiān)管理念明顯不同，尤其是對加速審批持批判態(tài)度，多次批評指出，加速審批已成為藥企繞過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性的后門。

也正因此，有市場人士指出，臨床方案是上一屆領(lǐng)導(dǎo)班子定的，這一屆FDA明顯收緊，收到CRL也在情理之中。

這種監(jiān)管風(fēng)向的突變，讓Replimune的數(shù)年努力和巨額投入懸于一線。

三、改朝換代的啟示

Replimune并非孤例。

就在7月11日，F(xiàn)DA以“缺乏支持?jǐn)?shù)據(jù)”為由，拒絕了Capricor用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥相關(guān)心肌病的細(xì)胞療法Deramiocel。

Capricor公司CEOLindaMarbán同樣表示驚訝，指出在被拒絕之前“審查進(jìn)展順利，沒有出現(xiàn)重大問題”，成功通過許可前檢查和完成中期審查。

種種跡象表明，在VinayPrasad領(lǐng)導(dǎo)下的CBER，正在對臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性提出更高要求，尤其針對“加速審批”這類基于早期數(shù)據(jù)的通道。

事實(shí)上，早在5月份VinayPrasad上任之際，這已經(jīng)引發(fā)了市場對FDA監(jiān)管轉(zhuǎn)向的擔(dān)憂。畢竟，VinayPrasad長期以“FDA政策批評者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，曾質(zhì)疑FDA的加速審批程序，縱容藥企用替代終點(diǎn)掩蓋療效不足。

而基因療法、細(xì)胞治療等前沿領(lǐng)域多依賴FDA的加速審批通道，PeterMarks在執(zhí)掌CBER的十余年間，推動(dòng)了22種基因療法上市，還大力推動(dòng)罕見病藥物的加速批準(zhǔn)。

隨著VinayPrasad上任，市場擔(dān)心監(jiān)管收緊，現(xiàn)有管線的研發(fā)周期、成本、風(fēng)險(xiǎn)將大幅上升，甚至可能面臨撤回風(fēng)險(xiǎn)。因此，VinayPrasad上任消息傳出的當(dāng)天，在恐慌情緒驅(qū)動(dòng)下，美股生物科技板塊上演暴跌一幕，XBI在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)暴跌超過5%，疫苗和基因療法公司股價(jià)集體下挫。

目前來看，市場的擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)。Replimune的遭遇更是給所有創(chuàng)新藥企敲響了警鐘，在FDA領(lǐng)導(dǎo)層更迭的背景下，監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的連貫性正在斷裂，曾經(jīng)達(dá)成共識的臨床設(shè)計(jì)，也可能在新主任上任后面臨顛覆性質(zhì)疑。

不只是海外藥企，對志在出海的國內(nèi)藥企來說，也要做到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通要更細(xì)致深入。同時(shí)，面對不可控的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，藥企還要儲備充足現(xiàn)金、拓展多元市場，用數(shù)據(jù)和實(shí)力來抵御黑天鵝事件的沖擊。

監(jiān)管趨嚴(yán)并非壞事，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性永遠(yuǎn)是藥品安全的基石。然而，F(xiàn)DA手握新藥審批生殺大權(quán)，如何保持政策連貫性，并在科學(xué)與創(chuàng)新間取得平衡，對藥企的臨床試驗(yàn)推進(jìn)、市場預(yù)期至關(guān)重要。

一朝天子一朝臣的黨爭游戲，在華盛頓不斷上演，如果更是蔓延至FDA這類機(jī)構(gòu)。而藥企能做的，是讓自己足夠強(qiáng)大，無懼任何風(fēng)向轉(zhuǎn)變。

本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：武月

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