十年前,上海張江,全球首個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域綜合性大科學(xué)裝置——國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施(以下簡(jiǎn)稱蛋白質(zhì)設(shè)施)開放運(yùn)行。
十年后的今天,中國(guó)一半的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究出自這里。如此高能級(jí)和高產(chǎn)出的生命科學(xué)大裝置,至今依然不多見。
十年來,該裝置用戶覆蓋全國(guó)33個(gè)省級(jí)行政區(qū),服務(wù)國(guó)內(nèi)外2500余個(gè)課題組10萬余人次,包括北大、清華、復(fù)旦、浙大、港大以及哈佛醫(yī)學(xué)院、斯坦福大學(xué)、劍橋大學(xué)等。特別值得一提的是,產(chǎn)業(yè)用戶達(dá)100余家。發(fā)表高水平研究論文4000余篇(包括《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》國(guó)際頂級(jí)期刊學(xué)術(shù)論文136篇),在疾病機(jī)理解析、創(chuàng)新藥物研發(fā)、合成生物設(shè)計(jì)等前沿領(lǐng)域取得一系列重大研究成果。用戶成果入選“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”3項(xiàng)、“中國(guó)生命科學(xué)(領(lǐng)域)十大進(jìn)展”8項(xiàng)。
十年來,蛋白質(zhì)設(shè)施深度參與上海國(guó)際科創(chuàng)中心和張江綜合性國(guó)家科學(xué)中心建設(shè),為生命科學(xué)重大科研任務(wù)提供高水平技術(shù)支撐,提升了我國(guó)生命科學(xué)原始創(chuàng)新能力和生物醫(yī)藥自主可控水平。
“如果說過去十年蛋白質(zhì)設(shè)施1.0版像一家‘綜合型三甲醫(yī)院’,為生命科學(xué)研究提供技術(shù)服務(wù)。未來,蛋白質(zhì)設(shè)施2.0版將致力于成為生命科學(xué)的‘?dāng)?shù)據(jù)生產(chǎn)力平臺(tái)’,實(shí)現(xiàn)生命科學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、保存和利用。”7月26日,蛋白質(zhì)設(shè)施主任吳家睿,在中國(guó)科學(xué)院上海高等研究院主辦的“國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施開放十周年學(xué)術(shù)論壇”上說。
【蛋白質(zhì)研究駛?cè)搿翱燔嚨馈薄?/p>
時(shí)光回溯到2006年,當(dāng)時(shí)國(guó)際科學(xué)界已經(jīng)測(cè)定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)超過37000種,而由我國(guó)科學(xué)家測(cè)定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)僅占其中的0.5%。這背后的主要原因是我國(guó)蛋白質(zhì)科學(xué)研究的基礎(chǔ)條件與國(guó)際先進(jìn)水平仍有明顯差距,僅以高場(chǎng)核磁譜儀為例,當(dāng)時(shí)只有北京大學(xué)的1臺(tái)800兆赫茲譜儀和香港科技大學(xué)的1臺(tái)750兆赫茲譜儀。
蛋白質(zhì)設(shè)施正是在這一背景下應(yīng)運(yùn)而生,2010年12月26日由國(guó)家發(fā)改委投資開工建設(shè),2015年7月28日通過國(guó)家驗(yàn)收正式開放運(yùn)行。
這標(biāo)志著我國(guó)蛋白質(zhì)科學(xué)研究開始駛?cè)搿翱燔嚨馈?。近年來,由我?guó)科學(xué)家研究測(cè)定的蛋白質(zhì)等生物大分子的結(jié)構(gòu)數(shù)量不斷提高,2021年度投遞到國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)量已躍居全球第二,僅次于美國(guó)。
蛋白質(zhì)設(shè)施現(xiàn)有9大技術(shù)系統(tǒng),建立了從蛋白質(zhì)樣品制備、結(jié)構(gòu)解析到功能研究的完整技術(shù)體系,推動(dòng)多項(xiàng)具有國(guó)際影響力的科研成果產(chǎn)出。比如,在上海光源建有“五線六站”,共同支撐了新冠病毒蛋白結(jié)構(gòu)的率先解析和國(guó)產(chǎn)新藥研制。又如,支持百濟(jì)神州完成國(guó)產(chǎn)抗癌藥“澤布替尼”關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,助力其在中美兩地同步上市。再如,支撐用戶將傳統(tǒng)需若干年才能完成的酶改造周期縮短至半年。
【點(diǎn)亮中國(guó)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)地標(biāo)】
作為蛋白質(zhì)科學(xué)研究“國(guó)之重器”,蛋白質(zhì)設(shè)施始終致力于推動(dòng)“利器”的升級(jí)與自主創(chuàng)新。
傳統(tǒng)藥物篩選方法耗時(shí)長(zhǎng)、成本高,蛋白質(zhì)設(shè)施建設(shè)了高通量藥物篩選與優(yōu)化平臺(tái),為藥物研發(fā)提供精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),迅速識(shí)別藥物候選分子并優(yōu)化其靶向效果。國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒藥物“先諾欣”的活性成分“先諾特韋”,正是在這一平臺(tái)被發(fā)現(xiàn)。
2022年,蛋白質(zhì)設(shè)施聯(lián)合上??萍即髮W(xué)打造的中國(guó)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),以第四個(gè)成員身份加入國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。這一突破意味著在世界蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的版圖上點(diǎn)亮了中國(guó)地標(biāo)。目前,我國(guó)產(chǎn)出的結(jié)構(gòu)生物學(xué)新數(shù)據(jù)占到了全世界的19%,亞洲的65%。我國(guó)本土的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究結(jié)果已基本實(shí)現(xiàn)自主審校(95%),并保持與國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)互聯(lián)共享。
除了自主創(chuàng)新,蛋白質(zhì)設(shè)施也以開放的姿態(tài)加強(qiáng)國(guó)際合作,與美國(guó)賽默飛公司共建蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)分析聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,與德國(guó)布魯克公司共建生物核磁技術(shù)開發(fā)與用戶服務(wù)中心。
蛋白質(zhì)設(shè)施開放運(yùn)行初期,將重點(diǎn)用戶錨定為科研院所和高校,如今產(chǎn)業(yè)用戶達(dá)到100余家。2024年產(chǎn)業(yè)用戶機(jī)時(shí)為1670小時(shí),并呈逐年增加趨勢(shì)。就在不久前,“產(chǎn)業(yè)”和“臨床研究”用戶分委員,被擴(kuò)充到了蛋白質(zhì)設(shè)施原有的用戶科技委員會(huì)。
【世界級(jí)蛋白質(zhì)科研與智造基地】
“展望未來,我們的目標(biāo)是成為世界級(jí)蛋白質(zhì)科學(xué)研究與智造基地,實(shí)現(xiàn)更大的開放和更好的服務(wù)?!眳羌翌\P躇滿志地說。
當(dāng)前國(guó)際科學(xué)前沿的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)研究。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)研究技術(shù),主要用于蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)研究。即使是強(qiáng)大的“阿爾法折疊”,依然面臨蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的挑戰(zhàn)。英國(guó)政府今年6月啟動(dòng)大科學(xué)計(jì)劃“Openbind”,構(gòu)建全球最大蛋白小分子交互數(shù)據(jù)庫(kù),將專門為AI藥物設(shè)計(jì)算法“量身定制”,預(yù)計(jì)可節(jié)省1000億英鎊的藥物研發(fā)成本。
針對(duì)“蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)研究”這一新方向,蛋白質(zhì)設(shè)施近期與上海思朗科技有限公司成立了“高性能蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)計(jì)算中心”,后者自主研發(fā)的“天穹”計(jì)算機(jī),相較GPU以及傳統(tǒng)超算系統(tǒng),性能提升2-4個(gè)數(shù)量級(jí),將為新藥發(fā)現(xiàn)與功能蛋白設(shè)計(jì)提供強(qiáng)大的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
合成生物學(xué)正在成為生物技術(shù)“朝陽”領(lǐng)域,“無細(xì)胞合成”這一顛覆性技術(shù)已被新增到美國(guó)政府2024年版《關(guān)鍵與新興技術(shù)》清單中。以2024年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者戴維·貝克為代表的研究者,正在利用人工智能創(chuàng)造具有特定結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì),甚至是生命世界從未有過的非天然蛋白質(zhì)。
吳家睿介紹,“蛋白質(zhì)智造”將成為蛋白質(zhì)設(shè)施的另一發(fā)展新方向。他們將升級(jí)中國(guó)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù),攜手康碼生物科技打造全球首個(gè)高通量蛋白質(zhì)智造平臺(tái)。
下一個(gè)十年,他們已在路上。
原標(biāo)題:《蛋白質(zhì)(上海)設(shè)施開放十周年,中國(guó)一半蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究出自這里》
題圖來源:受訪單位
來源:作者:解放日?qǐng)?bào)黃海華
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