河北已啟動國家四級救災(zāi)應(yīng)急響應(yīng)
“這一項目預(yù)計在2026年第一季度完成雙盲藥物的驗證工作。”耀速科技科學(xué)事務(wù)總監(jiān)葉森對第一財經(jīng)表示。
他說的是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）啟動一項面向藥物性肝損傷預(yù)測的驗證項目。該項目測試非動物方法在藥物性肝損傷預(yù)測中的應(yīng)用。在研藥物進(jìn)行人體試驗之前，要進(jìn)行動物試驗以檢測毒性。每年超過千萬只的猴子、小白鼠和兔子等動物參與各類毒性試驗。
美國是全球最大的醫(yī)藥市場，F(xiàn)DA的指揮棒影響著全球藥企的研發(fā)方向。FDA正在試圖做的事情，就是通過類器官、器官芯片以及AI模型等方式，在更準(zhǔn)確更高效的基礎(chǔ)上，使得人類不必再需要猴子試毒。
替代猴子
今年三月份，美國FDA找到耀速科技，雙方簽訂合作協(xié)議，由后者參與實施一項跨平臺的藥物驗證工作。除了耀速科技，還有其他八家肝臟微生理系統(tǒng)平臺機構(gòu)參與了FDA的項目。
這一項目中，耀速科技提供自研的高仿生肝臟芯片，還參與SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)流程）執(zhí)行與數(shù)據(jù)比對機制的標(biāo)準(zhǔn)化共建，接入AI輔助分析流程，用于提升毒性判斷的分辨率與一致性。
人體服藥的時候，幾乎所有藥物都會對肝臟造成負(fù)擔(dān)；藥企不管開發(fā)哪一種藥物，都會面臨藥物性肝損傷的風(fēng)險。
“所以肝的模型，是一個廣譜的模型。這個時候器官芯片模型的受眾就很廣，這個事情就值得做。”葉森說，這一合作項目預(yù)計在明年第一季度完成雙盲藥物的驗證工作，然后會發(fā)布新標(biāo)準(zhǔn)的指南。
這一項目，是FDA重磅政策的延伸。
今年4月10日，F(xiàn)DA發(fā)布政策更新，明確鼓勵在新藥研發(fā)早期采用器官芯片、類器官模型與AI建模等非動物手段進(jìn)行毒性篩查。而且掌握大量預(yù)算的美國國立衛(wèi)生研究院，也不再資助完全動物試驗的項目，從資金源頭上開始影響研究方向。
藥企的新藥研發(fā)過程中，要進(jìn)行動物試驗，目的之一是檢測藥物毒性。小白鼠、兔子和猴子，是臨床前試驗使用最廣泛的幾類動物，每年超過千萬只動物參與各類毒性試驗。FDA正在試圖做的事情，就是用新技術(shù)替代猴子、小白鼠和兔子。
“歐美比較注重動物福利，他們一直在實質(zhì)性地推動動物使用的減少、優(yōu)化和替代，這肯定是最初的主要因素。同時，他們對新技術(shù)也比較大膽，對于類器官、對于AI能夠發(fā)揮的價值，也愿意去做前瞻的布局和投入。”益諾思（688710.SH）總經(jīng)理常艷對第一財經(jīng)表示。
一只小白鼠的價格通常在100元以內(nèi)，而一只猴子的價格可能接近10萬。類器官、器官芯片等新技術(shù)替代動物試驗，一方面有希望節(jié)約成本，更重要的則是縮短藥物開發(fā)周期。
如果用猴子和小鼠做腫瘤藥物的毒性試驗，項目周期可能長達(dá)半年甚至更長。項目一旦失敗，這些時間都會浪費掉，需要從頭來過。
“相同的試驗，我用這些新的技術(shù)，大概兩周時間就能做到。所以是非常大的時間上的節(jié)省。”葉森說。
在真實世界里，使用動物代替人類進(jìn)行藥物毒性測試，往往效果并不好，尤其在肝損傷測試方面。
“動物模型在預(yù)測肝損傷的能力，準(zhǔn)確范圍大概在50%到65%之間。這相當(dāng)于比一半多一點點。”葉森表示。換言之，動物試驗預(yù)測肝損傷的準(zhǔn)確性，只比隨機拋硬幣出現(xiàn)正面的概率高一點。
這也導(dǎo)致一些已經(jīng)推進(jìn)到臨床試驗階段，甚至已經(jīng)上市的藥物，在患者使用時出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，甚至危及生命安全。一些知名的大藥企的部分臨床試驗被叫停，上市藥物也被撤回。
葉森認(rèn)為，類器官芯片能把肝損傷的預(yù)測準(zhǔn)確率提高到80%~90%區(qū)間。“哪怕提升10%，都會有非常大的改觀，節(jié)省下來的藥物研發(fā)成本是非常高的。”
瓶頸是什么
“歐美的頭部大藥企，其實早在2020年左右的時候，就在積極布局動物替代的技術(shù)方向。我們這些大的CRO也在都在做初探和嘗試。總體上，完全替代動物這個事兒，我覺得美國也沒有想好具體的實施路徑。”常艷表示。
益諾思目前進(jìn)行的相關(guān)研究包括心臟類器官來預(yù)測心臟毒性，還有就是3D打印睪丸細(xì)胞來篩選生殖毒性。常艷認(rèn)為，類器官等技術(shù)的成熟度還有很大提升空間，遠(yuǎn)不足以單獨解決動物替代的問題，而需要結(jié)合AI數(shù)據(jù)庫。十年之內(nèi)，難以完全停止動物實驗。
FDA近期的目標(biāo)也不是完全禁止動物實驗。
“藥物開發(fā)當(dāng)前以動物試驗為主，體外試驗為輔。FDA希望能在五年之后，藥物開發(fā)的局面變成以體外模型為主，沒有合適模型的時候才去用動物。”葉森也認(rèn)為，在短期內(nèi)終止動物實驗不太現(xiàn)實。人類在開發(fā)藥物的百年歷史中，積累了很多動物試驗數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，這些經(jīng)驗仍有很高參考價值。
國內(nèi)企業(yè)開發(fā)器官芯片、類器官等，還有許多明顯的技術(shù)和政策瓶頸需要打通。
常艷認(rèn)為，未來類器官部分替代動物做毒性測試，最起碼要有一個相對透明、穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)。她特別提出，目前國內(nèi)動物試驗或臨床試驗的數(shù)據(jù)問題，“我們很多的數(shù)據(jù)，是不干凈的或者說不標(biāo)準(zhǔn)化的。我覺得這十年大家對數(shù)據(jù)資產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化做好之后，未來才能夠用AI去生成一些有價值的數(shù)據(jù)。”
目前的器官芯片、類器官等還是在單個器官上解決問題。比如在肝臟、心臟、腎臟、腸道等領(lǐng)域有不錯進(jìn)展。比如單獨的肝臟器官芯片，解決的就是肝毒性的測試。目前還沒辦法實現(xiàn)體外多器官芯片連接在一起，實現(xiàn)對人體的高度模擬。全面代替動物還沒有清晰的路徑。
“全球的技術(shù)研究方向是要把多個臟器模型放在一張芯片上，串聯(lián)后形成一條人體芯片。”葉森說。
“我們希望國家藥品監(jiān)督管理局及相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)，能夠推動建立更為規(guī)范、透明的樣本獲取和使用機制，為技術(shù)開發(fā)企業(yè)在合法合規(guī)前提下使用人源細(xì)胞資源提供清晰指引。”葉森表示。
在全球舉足輕重的藥物監(jiān)管機構(gòu)中，除了FDA，歐洲藥品管理局也在行動，該機構(gòu)4月1日發(fā)布的《關(guān)于在生物類似藥開發(fā)中采用定制的臨床方法的思考性文件》，呼吁進(jìn)一步減少非必要活體研究，結(jié)合類器官、芯片器官等體外模型替代傳統(tǒng)動物模型。早在2013年，歐盟已經(jīng)在化妝品開發(fā)領(lǐng)域禁止使用動物了。中國國家藥品監(jiān)督管理局的藥品評審中心也曾發(fā)文指出，在罕見病領(lǐng)域可用類器官和器官芯片探索性非臨床研究。
“FDA提出了一個比較宏大的計劃，我覺得至少目前的路徑還不是那么地清晰。”常艷表示，F(xiàn)DA今年4月的政策出爐之后，產(chǎn)業(yè)界在猜測FDA的決心。國內(nèi)的監(jiān)管政策，也在觀察FDA政策進(jìn)展。在未來幾年，益諾思希望跟幾家主要的新藥研發(fā)機構(gòu)合作積累一些有價值的數(shù)據(jù)。
盡管各國政策正積極推動器官芯片、類器官等替代技術(shù)的發(fā)展，但從技術(shù)成熟度與監(jiān)管認(rèn)可度來看，這一方向仍有較長的路要走，仍需長期的科研積累與產(chǎn)業(yè)驅(qū)動。
在現(xiàn)階段，猴類等靈長類動物依然在部分關(guān)鍵藥物試驗中發(fā)揮著不可替代的作用。
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