IT之家8月3日消息，據(jù)天津大學(xué)，該校王漢杰、劉奪團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西北農(nóng)林科技大學(xué)杜濤峰團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一種“可吞服光電子膠囊-工程菌雙向交流系統(tǒng)”（“菌-機(jī)接口”），實(shí)現(xiàn)人類與腸道微生物的光學(xué)信號(hào)交互。
科研人員通過(guò)一種由智能手機(jī)控制的可吞服膠囊，實(shí)現(xiàn)和控制與豬腸道中工程化細(xì)菌的雙向通信。在豬腸炎模型實(shí)驗(yàn)中，該系統(tǒng)展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)：能比傳統(tǒng)檢測(cè)方法提前1至2天捕捉到腸炎信號(hào)，且通過(guò)遠(yuǎn)程調(diào)控可有效緩解炎癥。
這項(xiàng)技術(shù)構(gòu)建了新型“菌-機(jī)接口”，豐富了生物電子接口類型，為實(shí)現(xiàn)“人-機(jī)-菌交互”、推動(dòng)智能化疾病診療奠定了基礎(chǔ)。
業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該成果為腸道微生物研究提供了全新工具，未來(lái)結(jié)合人工智能和云技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道健康的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與精準(zhǔn)調(diào)控，為腸炎等疾病的治療帶來(lái)革新。
▲可吞服電子膠囊猶如探尋腸道“深海”的“潛水艇”
盡管人們對(duì)于腸道的日常工作習(xí)以為常，認(rèn)為腸道是一個(gè)“安分守己”的消化器官；可是，對(duì)于科學(xué)家們來(lái)說(shuō)，腸道內(nèi)部是一個(gè)“喧囂的世界”。在人體腸道中，生存著數(shù)以億計(jì)的微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等），單單從物種水平來(lái)看，研究者們就已經(jīng)分離出了數(shù)千種微生物。這些微生物，有的是往來(lái)匆匆的“過(guò)客”，有的則是永久定居的“居民”。這些微生物不僅存在復(fù)雜的內(nèi)部競(jìng)爭(zhēng)、合作和共生關(guān)系，而且與宿主之間存在頻繁的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)“交易”，與宿主的免疫系統(tǒng)之間有著你追我趕的“戰(zhàn)爭(zhēng)”，甚至還會(huì)分泌影響宿主健康、行為和情緒的“私貨”，深刻而廣泛地影響著人們的生命健康。因此，對(duì)腸道微生物組成和功能的研究有著重大意義。
然而，受限于腸道復(fù)雜的物理化學(xué)環(huán)境，對(duì)腸道菌群的研究困難重重。這是由于，成年人的腸道長(zhǎng)達(dá)5-7米，前有“酸化粉碎機(jī)”——胃把守腸道的入口，而后方蜿蜒曲折，又有褶皺、隱窩等復(fù)雜的物理結(jié)構(gòu)，而且環(huán)境復(fù)雜特殊，包含各種消化液、食物成分、宿主分泌物等等。腸道中的微生物如同藏入“深?！钡摹棒~(yú)群”，對(duì)它們的檢測(cè)和調(diào)控難度極大。
傳統(tǒng)的腸道微生物檢測(cè)方式是分析糞便菌群，該方法相當(dāng)于在淺灘上拾取貝殼，雖然可以一定程度上獲取“深?！敝械男畔?，但丟失了菌群在體內(nèi)的空間分布、定植時(shí)間、活性等一系列信息。與此類似，傳統(tǒng)的調(diào)控腸道微生物的方法，例如口服益生菌和益生元、口服藥物調(diào)節(jié)菌群的組成和基因表達(dá)等，同樣在空間分布、時(shí)間等層面存在“失真”現(xiàn)象。因此，我們迫切地需要一種手段，可以更直接地走進(jìn)腸道“深?！?，在腸道內(nèi)原位與微生物展開(kāi)“交流與互動(dòng)”。
可吞服電子膠囊：走進(jìn)深海的“潛水艇”
為了走進(jìn)看不見(jiàn)摸不著的“深?！保芯空邆?cè)O(shè)計(jì)了可吞服的電子膠囊設(shè)備，它們可以無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、無(wú)接觸式地“潛入”腸道“深海”，對(duì)腸道或其中的微生物進(jìn)行探索。
2000年，膠囊內(nèi)鏡拍攝的首張人體消化道圖像刊登于《Nature》雜志，開(kāi)創(chuàng)了膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用。此后的20多年來(lái)，研究者不斷探索與創(chuàng)新膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用，其性能不斷提升。隨著微電子技術(shù)的不斷發(fā)展，電子膠囊的電池續(xù)航時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)、抗干擾無(wú)線數(shù)據(jù)傳輸性能越來(lái)越強(qiáng)，并且可以像“多功能潛水艇”一樣，搭載越來(lái)越多樣化的功能模塊。在此基礎(chǔ)上，研究者們開(kāi)始思考，如何通過(guò)電子膠囊“潛水艇”作為工具，實(shí)現(xiàn)與腸道微生物的“交流與互動(dòng)”。為此，研究者們相繼開(kāi)發(fā)出了“捕撈艇模式”、“觀測(cè)艇模式”和“指揮艇模式”，以適應(yīng)不同應(yīng)用場(chǎng)景和不同目的。
（1）原位采樣的電子膠囊——分析腸道原位菌群的“捕撈艇模式”。隨著腸道菌群研究的不斷深入，研究者們逐漸意識(shí)到，消化道菌群存在顯著的區(qū)域多樣性，也就是說(shuō)，不同種群的微生物在腸道中偏好不同的“棲息地”。因此，有研究者設(shè)計(jì)了用于菌群采樣的電子膠囊。這類電子膠囊攜帶著人為控制的“機(jī)械臂”，或pH敏感（用于感知膠囊運(yùn)動(dòng)到了哪種腸段）的填充材料，可以在特定腸道部位“捕撈”菌群，在保證采集到的菌群成分和活性穩(wěn)定的情況下，將其“鮮活地運(yùn)輸”給人類進(jìn)行分析檢測(cè)。該方法采集到的微生物保留了微生物在體內(nèi)時(shí)的狀態(tài)，并且可以加強(qiáng)采集時(shí)間和位置的精準(zhǔn)度。
▲基于pH響應(yīng)的不同腸段采樣膠囊（“捕撈艇模式”）
（2）攜帶工程菌的電子膠囊——穩(wěn)定發(fā)揮作用的“觀測(cè)艇模式”。微生物往往可以感知腸道環(huán)境，做出適應(yīng)性的變化。借助這一特點(diǎn)，有研究者將微生物進(jìn)行基因工程改造，將其改造為感知腸道疾病的工程菌?！坝^測(cè)艇模式”的電子膠囊將感知疾病標(biāo)志物的工程菌“觀測(cè)員”封裝到膠囊內(nèi)部，讓膠囊攜帶著工程菌通過(guò)腸道，在該過(guò)程中，工程菌原位“觀測(cè)”腸道疾病信號(hào)，并將信號(hào)實(shí)時(shí)地通過(guò)電子膠囊無(wú)線傳輸給外部的人類。由于微生物封裝在了膠囊內(nèi)，可以穩(wěn)定地發(fā)揮作用并近距離地傳輸信號(hào)給電子膠囊。該策略可以精準(zhǔn)地報(bào)告胃腸道中的出血或炎癥。
▲封裝傳感型工程菌的電子膠囊（“觀測(cè)艇模式”）
（3）與微生物雙向交流的電子膠囊——監(jiān)測(cè)和控制工程菌的“指揮艇模式”。隨著合成生物技術(shù)的發(fā)展，基因工程改造的微生物已經(jīng)不僅可以作為感知腸道環(huán)境、診斷疾病的“哨兵”，也可以作為改造腸道環(huán)境、干預(yù)疾病的“工兵”。與上一種模式不同，為了讓微生物“哨兵”和“工兵”充分發(fā)揮功能，需要讓這些微生物口服后充分且足量地分散在腸道內(nèi)。此時(shí)，為了保持對(duì)微生物“哨兵”與“工兵”不同分工功能的密切掌控，需要電子膠囊作為“指揮艇”，在腸道內(nèi)與微生物進(jìn)行原位、即時(shí)的雙向交流與互動(dòng)。
▲口服工程微生物與電子膠囊的雙向交流（“指揮艇模式”）
2025年7月28日，發(fā)表在《NatureMicrobiology》上的研究，初步建立了上述“指揮艇模式”的概念模型，構(gòu)建了一種“光電子膠囊-微生物雙向交流語(yǔ)言”，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腸道微生物原位監(jiān)測(cè)與即時(shí)控制。
跨物種交流：人類通過(guò)什么“語(yǔ)言”與微生物對(duì)話？
電子膠囊作為“指揮艇”進(jìn)入腸道內(nèi)部，深入接觸工程微生物，接收它們的信息，并對(duì)它們發(fā)送指令，從而實(shí)現(xiàn)人類與微生物間穩(wěn)定、有效的雙向交流。想要完成這一迷人的目標(biāo)，選擇合適的“語(yǔ)言”是前提。
盡管微生物種群之間存在天然的交流機(jī)制，例如通過(guò)分泌的化學(xué)分子作為“語(yǔ)言”相互交流，但由于腸道內(nèi)部化學(xué)環(huán)境的復(fù)雜性，改造天然的微生物“語(yǔ)言系統(tǒng)”，極易導(dǎo)致交流受到腸道中固有化學(xué)分子的“噪聲”干擾。為此，研究人員大膽地假設(shè)，人體腸道中不存在的光信號(hào)，可以作為人類與特定的工程微生物種群之間特異性交流的“加密語(yǔ)言”；而電子膠囊可以在其中充當(dāng)“同聲傳譯”的角色，完成細(xì)菌的光學(xué)語(yǔ)言和人類語(yǔ)言之間的轉(zhuǎn)化。然而，這需要解決兩個(gè)基本問(wèn)題：（1）如何接收微生物“說(shuō)得出”的光學(xué)語(yǔ)言，并將其轉(zhuǎn)換為人類能理解的可讀信號(hào)？（2）如何發(fā)送微生物“聽(tīng)得懂”的光學(xué)語(yǔ)言，并將其精準(zhǔn)地發(fā)送到體內(nèi)？
細(xì)菌發(fā)光：讓電子膠囊可以“讀懂”的細(xì)菌語(yǔ)言
螢火蟲(chóng)總是能在夜晚自主地發(fā)出光亮，這是由于其體內(nèi)的熒光素酶可以氧化熒光素，同時(shí)輸出光能。微生物比如發(fā)光弧菌體內(nèi)同樣存在合成熒光素酶和熒光素的基因，能夠自主發(fā)出微弱的光。研究人員將這些基因克隆給一種益生菌大腸桿菌Nissle1917，讓這種益生菌可以在需要交流的時(shí)候發(fā)光。炎癥狀態(tài)的腸道細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異常高濃度的一氧化氮，并在腸道中很快轉(zhuǎn)化為硝酸根，因此硝酸根可以作為一種腸炎標(biāo)志物。研究人員用可以“感受”硝酸根的啟動(dòng)子（一種激活基因表達(dá)的元件）控制熒光素酶基因，使細(xì)菌感知環(huán)境中的硝酸根濃度，并通過(guò)發(fā)光的強(qiáng)弱作為“語(yǔ)言”，將細(xì)菌對(duì)環(huán)境的“感受”傳達(dá)給電子膠囊。
為了“讀懂”微生物發(fā)出的光，電子膠囊攜帶了光電傳感器，可以將微生物的光學(xué)語(yǔ)言“翻譯”成電流大小。由于微生物發(fā)光非常微弱，而腸道中又充斥著吸光的腸內(nèi)容物，這都可能對(duì)細(xì)菌“發(fā)光語(yǔ)言”能否正確傳達(dá)信息造成影響，因此，研究人員又為電子膠囊設(shè)計(jì)了信號(hào)放大模塊。電子膠囊將最終的信號(hào)通過(guò)藍(lán)牙無(wú)線傳輸，實(shí)時(shí)發(fā)送到手機(jī)App上。
為了測(cè)試細(xì)菌熒光素酶“發(fā)光語(yǔ)言”是否能準(zhǔn)確地傳達(dá)給膠囊，研究人員進(jìn)行了從體外模擬到豬體內(nèi)的一系列縝密的求證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，讀取的光電流數(shù)值與細(xì)菌的發(fā)光強(qiáng)度之間存在穩(wěn)定的正相關(guān)性。在體外模擬實(shí)驗(yàn)中，將工程微生物分散在模擬腸道的膽酸鹽、消化酶、食物殘?jiān)沫h(huán)境中，它們發(fā)出的光信號(hào)仍然可以正確地反映環(huán)境中的硝酸根濃度，并將信息傳遞給膠囊。研究人員還將這一過(guò)程置入豬的腸道中進(jìn)行了測(cè)試，相比于正常情況下的豬腸道，額外添加硝酸根的豬腸道環(huán)境中的微生物發(fā)光明顯更強(qiáng)，并可以在復(fù)雜的真是腸道環(huán)境中將光信號(hào)正確傳遞給膠囊。
▲電子膠囊通過(guò)“讀懂”細(xì)菌發(fā)光語(yǔ)言而感知疾病信號(hào)細(xì)菌感光：讓細(xì)菌可以“聽(tīng)懂”膠囊的光學(xué)指令
前文中，研究人員通過(guò)設(shè)計(jì)微生物的“光學(xué)語(yǔ)言”，實(shí)現(xiàn)了“細(xì)菌到膠囊到人類”方向的信息傳遞，讓人類能“讀懂”了細(xì)菌對(duì)疾病的感知狀態(tài)。為了進(jìn)一步建立“人類到膠囊到細(xì)菌”的信號(hào)傳遞，讓人類發(fā)出的指令能正確地作用于細(xì)菌，從而完成人類與微生物之間的雙向“對(duì)話”，研究人員進(jìn)一步設(shè)計(jì)了微生物能“聽(tīng)懂”的光學(xué)指令。
自然界中的藍(lán)細(xì)菌等微生物可以依靠各種各樣的光感受蛋白感知環(huán)境光的變化，調(diào)控自身的生命活動(dòng)。研究人員為微生物構(gòu)建了一套基于綠光感受蛋白的基因調(diào)控方案，使微生物可以靈敏地接受人為施加的綠色光的“指令”，表達(dá)特定的基因。研究人員證明了光電子膠囊可通過(guò)LED發(fā)光，可控地激活微生物，使微生物表達(dá)分泌蛋白質(zhì)。微生物被激活表達(dá)基因的強(qiáng)度，與光照指令的持續(xù)時(shí)間具有正相關(guān)性，微生物在7厘米的光照半徑范圍內(nèi)均可感受光學(xué)指令。研究人員將光學(xué)指令用于控制微生物表達(dá)分泌抗TNF納米抗體（一種具有抗炎功能的蛋白質(zhì)），證明了微生物可以在體外、體內(nèi)正確地接收光學(xué)指令，按照光學(xué)指令生產(chǎn)納米抗體。以上過(guò)程建立了由智能手機(jī)App控制的電子膠囊到工程菌的信息傳遞。
▲電子膠囊可發(fā)出光學(xué)指令讓細(xì)菌分泌治療蛋白腸炎“語(yǔ)境”中，電子膠囊-微生物雙向?qū)υ挼男Ч绾危?/p>
至此，研究人員建立起了電子膠囊與微生物之間雙向的“光學(xué)語(yǔ)言”。借助電子膠囊“傳譯”的光學(xué)語(yǔ)言，人們能夠讀懂微生物對(duì)腸道環(huán)境的“感受”，并且能夠給腸道中的微生物下達(dá)指令，讓微生物按照人類的需求工作。接下來(lái)，為了在真實(shí)的“語(yǔ)境”中測(cè)驗(yàn)這一光學(xué)“語(yǔ)言”，研究人員構(gòu)建了豬腸炎的疾病模型。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用工程菌到電子膠囊的信息傳遞，研究人員能在更早的時(shí)間點(diǎn)利用手機(jī)接收到腸炎信號(hào)，比傳統(tǒng)方法（離體糞便檢測(cè)鈣衛(wèi)蛋白）快1~2天。利用電子膠囊到工程菌的信息傳遞，研究人員能及時(shí)地利用手機(jī)控制腸炎的干預(yù)過(guò)程，在全周期結(jié)束后，與對(duì)照相比能夠更好地緩解炎癥，降低炎癥相關(guān)指標(biāo)的水平。
▲模擬日常監(jiān)測(cè)與干預(yù)的豬腸炎模型檢驗(yàn)電子膠囊-工程菌雙向交流功能電子膠囊-微生物雙向“對(duì)話”的未來(lái)無(wú)限可能
本研究所建立的電子膠囊與微生物之間的“語(yǔ)言”，是一種通用的微生物監(jiān)測(cè)和調(diào)控方法。常言道“鐵打的營(yíng)盤(pán)流水的兵”，在本方法的實(shí)施中，只需要使用工具化的電子膠囊作為微生物“指揮艇”，而微生物的感知和功能可以按照人們的需求靈活展開(kāi)設(shè)計(jì)。
正如開(kāi)頭所描述的那樣，微生物對(duì)于人體生命健康的方方面面都有著廣泛的影響。借助這些原理的存在，通過(guò)對(duì)微生物的工程化設(shè)計(jì)，我們可以原位監(jiān)測(cè)微生物在腸道中的各類“感受”（比如，讓微生物響應(yīng)放射物、化學(xué)小分子、核酸、病原微生物），或控制微生物在腸道中的各類行為（比如，生產(chǎn)、移動(dòng)、定植、裂解）。此外，電子膠囊作為一個(gè)數(shù)字化的“指揮平臺(tái)”，還可以接入AI輔助決策、云數(shù)據(jù)儲(chǔ)存與分析等等諸多新技術(shù)，以幫助人們更全面地收集腸道微生物信息、更智能地調(diào)控微生物功能。
近年來(lái)，伴隨生物電子接口領(lǐng)域的發(fā)展，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了“腦-機(jī)接口”和外骨骼支架等接口，建立起人體神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)與電子設(shè)備的交互。而本研究所建立起的“語(yǔ)言”，構(gòu)成了一種新型的“菌-機(jī)接口”，豐富了生物電子接口的類型，拓展了生物電子接口的使用邊界。未來(lái)，“人-機(jī)-菌交互”技術(shù)有著無(wú)限的可能，有望以高度可控、精準(zhǔn)、即時(shí)、動(dòng)態(tài)的方式為疾病診斷與治療提供新一代智能化策略。
▲電子膠囊-微生物雙向“對(duì)話”的功能拓展
相關(guān)成果已于7月28日發(fā)表在《自然?微生物學(xué)》上。IT之家附論文地址：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02057-w
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